抗菌药物临床合理应用-欧阳郢

哈尔滨市第一医院欧阳郢,抗菌药物的诞生结束了感染性疾病无药可医的历史，被公认为是第二次世界大战中与原子弹和雷达相并列的第3个重大发明。但随着抗菌药物在临床的长期使用，特别是不规范的滥用导致了日益严重的细菌耐药问题。 医生们获得了抗菌药物这个奇妙的礼物，但是由于他们不加节制地使用而导致这份礼物即将毁灭。 细菌耐药形势十分严峻，2011年的世界卫生日主题被定为“今天不采取行动，明天将无药可用”。近年来，相比耐药菌的迅速增加，抗菌药物的研发速度明显减慢，临床可能面临无药可用的局面!,一、围手术期抗菌药物的预防性应用二、多重耐药菌的经验性用药,1.应用抗菌药物预防哪些感染？2.什么情况下需要预防用抗菌药物？3.如何选择用药品种？4.如何选择给药时机？5.疗程多久？, 预防手术部位感染（surgical site infection, SSI)，指围手术期（个别情况在围手术期后）发生在切口或手术深部器官或腔隙的感染。 SSI的概念比“伤口感染” 感染宽，但比“手术后感染” 窄。 SSI手术切口感染 SSI约占全部医院感染的15%。 约占外科病人医院感染的35%40%。,SSI导致的后果延长住院时间；增加医疗费用；增加病人痛苦；导致手术失败；增加病人死亡。,SSI分类,切口浅部感染,切口深部感染,器官腔隙感染,三类,浅表切口Superficial incisional 深部切口Deep incisional器官和腔隙Organ/Space,切口浅部感染,术后30天内发生、仅累及皮肤和皮下组织的感染，并至少具备下述情况之一者：1切口浅层有脓性分泌物;2切口浅层分泌物培养出致病菌;3具有下列症状之一：疼痛或压痛，局部红、肿胀、热或医师将切口开放者（如培养阴性则不算感染）；4由外科医师诊断为切口浅部感染。 缝针出入皮肤处的小脓点及供引流物出入的戳孔周围有浑浊物不列为手术部位感染。,切口深部感染,术后30天内（如有人工植入物长则术后1年内）发生、累及切口深部筋膜及肌层的感染，并至少具备下述情况之一者：1.从切口深部流出脓液；2.切口深部自行裂开或由医师主动打开，细菌培养阳性且具备下列症状体征之一：体温 38；局部疼痛或压痛；3.临床或经手术或病理组织学或影像学诊断发现切口深部有脓肿； 4.外科医师诊断为切口深部感染； 感染同时累及切口浅部及深部者，应列为深部感染。,器官腔隙感染,术后30天内（如有人工植入物长则术后1年内）、发生在手术曾涉及部位的器官或腔隙的感染，通过手术打开或其他手术处理，并至少具备以下情况之一者：1.放置于器官腔隙的引流管有脓性引流物；2.器官腔隙的液体或组织培养有致病菌；3.经手术或病理组织学或影像学诊断器官腔隙有脓肿；4.外科医师诊断为器官腔隙感染；人工植入物指人工心脏瓣膜、人工血管、人工关节等。,不同种类手术部位的器官/腔隙感染头颅脊柱：脑脓肿，脑膜炎，脑室炎，脊髓脓肿；胸部：乳腺脓肿，乳腺炎，纵隔炎，肺脓肿，脓胸，心内膜 炎，心肌炎，心包炎；腹部：实质性器官感染，腹膜炎，腹腔脓肿，感染性积液；生殖道：子宫内膜炎，子宫肌炎；骨关节：骨髓炎，关节或滑囊感染，椎间隙感染；血管：静脉或动脉感染。,容易导致手术部位感染的危险因素（1） 病人因素 高龄、营养不良、糖尿病、肥胖、吸烟、 免疫 低下、其他部位有感染灶、已有细菌定植、低 氧血症。,容易导致手术部位感染的危险因素（2） 术前处理 术前住院时间过长、用剃刀剃毛、剃毛过早、 手术野卫生状况差（术前未很好沐浴）、对有 指征者未用抗菌药物预防。,容易导致手术部位感染的危险因素（3） 手术情况 手术时间长(3h)、术中发生明显污染、置入 人工材料、组织创伤大、止血不彻底、局部积 血积液、存在死腔和/或失活组织、留置引流 、术中低血压、大量输血、刷手不彻底、消毒 液使用不良、器械敷料灭菌不彻底。,手术切口分类,SSI感染的细菌学统计,最常见的病原菌是葡萄球菌；其次是肠杆菌科细菌；病原菌可以是内源性或外源性的，但大多属内源性的；皮肤携带的多属G+球菌；胃肠道、胆道、泌尿道、女性生殖道等部位致病菌是G-肠道杆菌；结直肠、阴道还有厌氧菌；,SSI感染的细菌学,任何部位的手术切口感染大多由 葡萄球菌引起。 新入院病人携带的细菌较单纯， 入院时间长患者携带菌复杂。,不同类别切口的感染率有显著不同，据Cruse统计 清洁切口1% 清洁-污染切口7% 污染切口20% 严重污染-感染切口40%切口分类是决定是否需要进行抗菌药物预防的重要依据。但医师常出现“众所周知”分类错误。,什么情况下需要预防用抗菌药物？,并非所有手术都需要抗菌药物预防。 一般的清洁切口手术，如头颈、躯干、 四肢的体表手术，无人工植入物的腹股 沟疝修补术、甲状腺腺瘤切除术、乳腺 纤维腺瘤切除术等，大多无须使用抗菌 药物。 误区：预防用药使用率过高。,预防性应用抗菌药物的适应证,预防性抗菌药物主要适用于类即 清洁-污染切口及部分污染较轻的 类切口手术。,预防性应用抗菌药物的适应证,清洁切口手术范围大、时间超过该类手术的特定时间或一般手术持续时间超过2小时、污染机会多。清洁大手术，涉及重要脏器，但手术持续时间长、创伤大，且一旦感染后果严重，如开颅手术、心脏和大血管手术、乳腺癌根治术、巨脾切除术。,预防性应用抗菌药物的适应证,异物植入术： 使用人工材料或人工装置的手术，如人工关节与人工心脏瓣膜置换术、人工血管移植术。感染高危因素手术： 如高龄、营养不良、糖尿病、恶性肿瘤、免疫功能缺陷或低下(如艾滋病患者、肿瘤放化疗患者、接受器官移植者、长期使用糖皮质激素者等)、休克(包括术前、术后或术中发生)、特殊肥胖病人、身体远位存在感染病灶等。,预防性应用抗菌药物的适应证,类清洁-污染切口及部分类（污染）切口手术（如进入胃肠道、呼吸道、女性生殖道）。腔道手术： 手术中污染不可避免的胃肠道、呼吸道和女性生殖道的手术。如剖宫产手术、经皮肤内窥镜的胃造瘘手术、内窥镜逆行胆胰管造影术有感染高危因素；经皮肤内窥镜的腹腔镜胆囊切除术者。,污染或感染的手术： 术前已发生污染或已有感染，如开放性创伤或脏器穿孔者（类切口），手术后应继续以治疗为目的使用抗菌药物，而不是作为预防用药；经监测认定在病区内某种致病菌（MRSA）所致手术部位感染发病率异常增高。,围手术期抗菌药的遴选,应选择相对广谱、有效（杀菌剂）、 安全、价廉的药物； 头孢菌素列为首选；,各代头孢菌素抗菌特征比较,围手术期抗菌药的遴选,心血管、头颈、胸腹壁、四肢软组织手术和骨科手术首选一代头孢； 进入消化道、呼吸道、女性生殖道的手术多用二代头孢，少数用三代头孢； 感染风险高的复杂大手术必要时可用三代头孢。如肝胆系统手术，可用能在肝、胆组织和胆汁中形成较高浓度的头孢曲松或头孢哌酮； 涉及口腔部黏膜、下消化道、阴道（或创伤）且有明显污染或感染的手术 二、三代头孢菌素加用硝基咪唑类（甲硝唑、替硝唑）。,经口咽部粘膜切 金黄色葡萄球菌，链球菌 头孢唑啉（或头孢拉定）口的大手术 口咽部厌氧菌（如消化链球菌） 甲硝唑一般骨科手术 金黄色葡萄球菌 头孢拉定或头孢唑啉 凝固酶阴性葡萄球菌 应用植入物或假 金黄色葡萄球菌 头孢唑啉或头孢拉定；体的骨科手术(包 凝固酶阴性葡萄球菌 头孢呋辛；头孢曲松括用钢板、螺钉、革兰阴性杆菌金属关节置换)胸外科手术 金黄色葡萄球菌 头孢唑啉或头孢拉定；头 （食管、肺） 凝固酶阴性葡萄球菌 孢呋辛；头孢曲松 肺炎链球菌，革兰阴性杆菌,胃十二指肠手术 革兰阴性杆菌，链球菌 头孢呋辛；头孢美唑 口咽部厌氧菌(如消化链球菌)胆道手术 革兰阴性杆菌，厌氧菌 头孢曲松或头孢哌酮； (如脆弱类杆菌） 头孢呋辛阑尾手术 革兰阴性杆菌，厌氧菌 头孢呋辛或头孢噻肟； (如脆弱类杆菌） 甲硝唑结、直肠手术 革兰阴性杆菌，厌氧菌 头孢曲松或头孢呋辛或 (如脆弱类杆菌） 头孢噻肟；甲硝唑泌尿外科手术 革兰阴性杆菌 头孢唑啉；头孢呋辛妇产科手术 革兰阴性杆菌，肠球菌 头孢呋辛或头孢曲松或 B族链球菌，厌氧菌 头孢噻肟；+甲硝唑（涉 及阴道时）,常见手术预防用抗菌药物表,围手术期抗菌药的遴选,氨基糖苷类有耳、肾毒性，一般不作为 预防用药； 碳青霉烯类用于多重耐药、重症混合感 染、免疫缺陷重症感染者，更不可作为 预防用药。,围手术期抗菌药的遴选,特殊适应症 器官移植病人:由于病人处于明显的免疫抑 制状态，需使用覆盖面更广的抗菌药物， 如加酶抑制剂的-内酰胺类(头孢哌酮/舒巴 坦、哌拉西林/三唑巴坦)、头孢4代（头孢 吡肟），甚至碳青霉烯类（厄他培南）。,围手术期抗菌药的遴选,特殊适应症喹诺酮类：因喹诺酮类药物抗菌谱不够平衡，在我国细菌耐药率高，除泌尿系统外，不得作为其他系统的围手术期预防用药；万古霉素：证实有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等所致的切口感染（SSI）流行，如病区内近期频发MRSA感染、风湿性心脏病合并心内膜炎需行开心手术、已知患者定植了MRSA等情况下，才需选用。,围手术期抗菌药的遴选,联合用药：大多手术无需联合预防用药。 二、三代头孢菌素加用硝基咪唑类（甲硝唑、 替硝唑; 克林霉素+氨曲南： 对青霉素和头孢菌素过敏者，针对葡萄球菌、 链球菌可用克林霉素，针对G-杆菌可用氨曲 南，必要时可联用。,SSI发生过程 细菌（内源性，外源性）污染：早期容易清除; 定植：细菌粘附于组织细胞表面但未大量繁殖， 不易迅速清除; 感染：细菌大量繁殖引起炎症。,抗菌药物应该在皮肤切开前0.5-2h或麻醉诱导开始时使用。,2847例选择性清洁或清洁污染切口 Classen DC, et al. NEJM 1992;326(5):281286,预防用药时机,赶在污染发生之前，“严阵以待”。过早给药无益，属无的放矢。 -内酰胺类应在切开皮肤（黏膜）前30min （麻醉诱导时）开始静脉给药，以保证在发生污染前血清及组织中药物已达到有效浓度（ MIC90）。 万古霉素、去甲万古霉素、克林霉素有严格滴速，进入手术室就应该给药，并在2h内切开皮肤前滴完。结直肠手术前用抗菌药物准备肠道，应在手术前1天给药，不宜连用3天。,应用方法, 肌注、口服存在吸收上的个体差异，不能保证血清和组织的药物浓度，不宜采用;一般应静脉给药。溶媒体积不超过100毫升，并在30min内滴完。 要确保整个手术期间有足够的抗菌药物浓度。常 用-内酰胺类抗菌药物半衰期为12 h，若手术 超过h，或失血量1500毫升，应补充一个剂 量，必要时还可用第次;使用半衰期长的抗菌 药物(如头孢曲松)则无须补充给药；,Scher 观察801例清洁-污染手术，发现若手术时间长于3hr，追加1个剂量或用半衰期较长的抗菌药物可以明显降低感染发生率（Am Surg,1997,63:59）,类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定。类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量：头孢唑啉 1-2g；头孢拉定 1-2g；头孢呋辛1.5g；头孢曲松 1-2g；甲硝唑 0.5g。,对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必要时联合。耐甲氧西林葡萄球菌检出率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术（如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等），也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染。,预防应用抗菌药物的疗程,预防应用抗菌药物的疗程, 择期手术：术后一般无须继续使用抗菌药物，若患者有明显的感染高危因素或使用人工植入物，可再用1次或数次到24h，特殊情况下可延长到48h；急症手术：如果不伴有复杂情况如穿孔、坏疽、积脓，且手术能够完整清除感染灶(器官)者，如急性单纯性阑尾炎，用药方案同上；,手术前已经发生污染：如开放性创伤，就诊时立即使用抗菌药物，若伤后3-4h内能得到抗菌药治疗，除手术开始前再给一个剂量外，手术后宜用药1-2天；伴空腔脏器破裂者，宜用药2-3天。伤后应诊晚（大于8h），未能及时得到抗菌药治疗，且污染较重或伴有空腔脏器破裂者，宜用药5天左右。器官移植者手术后则需用药数天（3-5天）甚至一周。,手术时或手术后发现已经感染：宜制定治疗系用药方案，不属于预防性用药范畴，严重污染或已有感染或脏器穿孔者（IV类切口），手术后应继续以治疗为目的使用抗菌药物，而不是作为预防用药。手术后连续用药数次或数天并不能进一步提高预防效果;Kager 比较了结、直肠手术预防应用1次和3次拉氧头孢，结果证实并无差异；用 3 次者，肠道假单胞菌和真菌有增殖过多的趋势；,248例开放性骨折随机双盲研究（Dellinger. Arch Surg,1988,123:339）表明，用药5天并不比单次用药好,P0.05,短时间预防性应用抗菌药物的优点 减少毒副作用; 不易诱导产生耐药菌株; 不易引起肠道菌群紊乱; 减轻病人经济负担; 可以选用单价较高但效果较好的抗菌药物; 减少护理工作量。,预防用药容易犯的错误 适应证的掌握； 时机不当（手术结束后再用药）； 时间太长（择期术后用药多日）； 选药不当（缺乏针对性、起点高）； 用法用量不当。,预防SSI的其他措施,预防SSI的其他措施,抗菌药物的局部预防应用 局部抗菌药物冲洗创腔或伤口无确切预防效果 ，不予提倡； 尤其不应将日常全身性应用的抗菌药物用于伤 口局部（诱导高耐药）； 抗菌药物缓释系统（PMMA-庆大霉素骨水泥或 胶原海绵）局部应用可能有一定益处。,预防SSI的其他措施,误区：术前一日手术区剃毛手术区剃毛造成表皮损伤和细菌定植，明显增加切口感染发生率；毛发稀疏部位无须剃毛；毛发稠密部位剪毛或用电推去毛比用剃刀剃毛好；毛发稠密部位必须剃毛者，应在手术开始前在手术室即时剃毛。,手术区域备皮问题关于手术部位备皮方法与切口感染率的关系 备皮方法剃毛备皮 5.6% 脱毛或不去毛0.6% 备皮时间术前24小时前20% 术前24小时内7.1% 术前即刻3.1% 方法/时间术前即刻剪 1.8% 前1晚剪/剃毛4.0%,预防SSI的其他措施,引流问题 可放可不放的引流物尽量不放； 能用密闭式引流的不用开放式引流； 不起作用的引流尽早拔除； 长时间放置引流物不是持续应用预防 性抗菌药物的指征。, 类切口为清洁手术,通常无须预防用抗菌药物,须预防用抗菌药物的病历可参考此表评价轻度污染的类切口手术,预防用抗菌药物的病历可参考此表评价；严重污染或已有感染的类切口手术，按治疗性应用抗菌药物原则进行评价。,多重耐药菌的定义,多重耐药（MDR）：对3类或3类以上抗菌药物（每类中至少有一种）的获得性（而非天然的）不敏感（中介或耐药）。泛耐药（XDR）：对除了12类抗菌药物之外的所有其他抗菌药物种类（每类中至少有一种）不敏感。也就是只对12类抗菌药物敏感。全耐药（PDR）：对所有抗菌药物种类中所有药物菌不敏感。,多重耐药的种类,甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA)-多药耐药 医院获得MRSA、社区获得MRSA万古霉素耐药肠球菌(VRE）万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA)多重药耐药鲍曼不动杆菌多重药耐药铜绿假单胞菌产超广谱-内酰胺酶（ESBLS）革兰阴性菌高产头孢菌素酶革兰阴性菌碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌科细菌喹诺酮类药物耐药的细菌难辨梭状芽孢杆菌,医院感染中常见的多重耐药菌,MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）VRE（耐万古霉素肠球菌）产超广谱-内酰胺酶（ESBLs）的肠杆菌科细菌多重耐药不动杆菌（鲍曼不动杆菌）多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）难辨梭状芽孢杆菌,多重耐药菌感染的治疗原则能选择单药治疗的，尽量单药治疗；若单药无法解决，则选择有协同作用的药物联合治疗。,鲍曼不动杆菌感染的治疗,根据2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识，治疗原则包括：根据药敏试验结果，选用抗菌药物：鲍曼不动杆菌对大多数抗菌药的耐药率达50或以上，经验性选用抗菌药物困难，故应根据药敏结果选用敏感药物联合用药，特别是对广泛耐药鲍曼不动杆菌(XDRAB)或全耐药鲍曼不动杆菌(PDRAB)感染常需联合用药混合感染比例高，常需结合临床覆盖其他感染菌通常需用较大剂量, 疗程常需较长,鲍曼不动杆菌感染的治疗,头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类,可联合应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类,联合药敏试验筛选有效抗菌药物,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 in press,铜绿假单胞菌的治疗,首先区别定植和感染下列情况下考虑联合治疗1.绿脓杆菌肺炎合并菌血症2.感染性心内膜炎 在细菌耐药高发地区，先联合用 药，等药敏结果明确后再考虑是 否停用一种药物。权衡利弊，使用多粘菌素,铜绿假单胞菌的治疗,对于单药治疗铜绿假单胞菌感染可能存在不足： 目前，铜绿假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦的敏感性相对较高，但哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染时，即使药敏试验结果显示敏感，当哌拉西林/他唑巴坦的MIC值达32-64mg/L时经验性使用哌拉西林/他唑巴坦治疗则病死率显著增加(71.4%，22.2%，P=0.024)。 因此针对铜绿假单胞菌感染，建议采用联合治疗。 2013年铜绿假单胞菌专家共识 in press,对铜绿假单胞菌有活性的抗菌药物,产ESBL肠杆菌的治疗,由于药物抗菌活性不佳(如头孢他啶、头孢吡肟)或存在接种物效应(如头孢吡肟,哌拉西林/他唑巴坦)等原因，上述药物已不推荐用于产ESBL肠杆菌感染的治疗。但文献报道，产ESBL的肠杆菌对碳青霉烯类药物的敏感性高(敏感度98%)，碳青霉烯类药物单药治疗即可获得较好的临床效果，病死率明显下降，可作为产ESBL肠杆菌感染的首选单药治疗药物。,产ESBL肠杆菌的治疗,产ESBL肠杆菌的治疗,酶抑制剂复合制剂的地位轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大剂量使用：头孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h；哌拉西林/他唑巴坦4.5h，q6h 其他-内酰胺/-内酰胺酶复合制剂不推荐使用,耐万古霉素（MRSA）的治疗,若怀疑MRSA或耐万古霉素肠球菌(VRE)感染， 则建议加用万古霉素或利奈唑胺治疗。,减少耐药菌株 从合理用药开始,根据药物在患者体内PK/PD特点优化给药方案 时间依赖性是指药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌MIC值的45倍时，杀