从欧洲经验看双相障碍的规范化药物治疗-双相维持治疗

,双相情感障碍的规范化治疗从欧洲经验看双相药物治疗,Willem A. Nolen, Groningen, NetherlandsJoseph R Calabrese, Cleveland, OH, USA,115.319,022-2015/06/17,双相情感障碍的药物疗法病例：双相障碍维持治疗,Willem A. Nolen, 格罗宁根, 荷兰Joseph R Calabrese, 克利夫兰, OH, 美国,1995,1996,1997,1998,病例2: 男性，出生于1980年- 首次躁狂发作 （重度）,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,如何治疗这种躁狂发作?,1995,1996,1997,1998,病例2：男，出生于1980年首次躁狂发作（重度）,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,如何治疗这种躁狂发作？治疗选择抗精神病药 典型或非典型“情绪稳定剂” 丙戊酸盐或锂剂,1995,1996,1997,1998,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常, 开始使用氟哌啶醇治疗,1995,1996,1997,1998,开始使用氟哌啶醇治疗 抗精神病药治疗有效,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,是否应开始维持治疗?,氟哌啶醇,1995,1996,1997,1998,开始使用氟哌啶醇治疗抗精神病药治疗有效,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,氟哌啶醇,是否应开始维持治疗？如果是，请选择： 锂剂 抗惊厥药 非典型抗精神病药 继续使用氟哌啶醇治疗,维持治疗的适应症,未给予维持治疗,首次发作（躁狂症）,是,既往发作次数,直系亲属阳性 家族史和/或重度发作,维持治疗的适应症,第2次发作，并且其中至少包括1次 躁狂发作,第3（或以上）次发作 ，并且其中至少包括1次 躁狂发作,是,直系亲属阳性 家族史和/或重度发作,考虑给予维持治疗,是,否,否,是,是,DPA指南 Nolen et al 2008,维持治疗：喹硫平vs安慰剂vs锂剂,喹硫平（300-800 mg）,安慰剂,锂剂（0.6-1.2 mmol/l）,其他精神病药,病情稳定4周时：随机分组（N=1226）,达104周,0-24周,病情稳定4周,喹硫平（300-800 mg）,当前或近期（ 26周） 躁狂、混合或抑郁 发作（N=2348）,Weisler et al, 2011,时间（周）,喹硫平（n=404）,安慰剂（n=404）,无事件受试者比例,锂剂（n=364）,喹硫平vs安慰剂锂剂vs安慰剂喹硫平vs锂剂,HR0.290.460.66,95% CI0.23, 0.380.36, 0.590.49, 0.88,p-值0.0010.0010.01,任何情绪事件复发时间（主要终点）,维持治疗：喹硫平vs安慰剂vs锂剂,Weisler et al, 2011,无事件受试者比例,100,80,60,40,20,0,0,16,32,48,64,80,96,研究周,喹硫平vs安慰剂锂剂vs安慰剂喹硫平vs锂剂,HR0.290.370.78,95% CI0.21, 0.400.27, 0.530.53, 1.16,p-值0.0010.001NS,100,80,60,40,20,0,0,16,32,48,64,80,96,研究周,喹硫平（n=404）,安慰剂（n=404）,锂剂（n=364）,喹硫平vs安慰剂锂剂vs安慰剂 喹硫平vs锂剂,HR0.300.590.54,95% CI0.20, 0.440.42, 0.840.35, 0.84,p-值0.0010.01 开始锂剂治疗,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,氟哌啶醇,1995,1996,1997,1998,开始锂剂治疗- 疗效良好,1999,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,2000,锂剂,氟哌啶醇,1995,1996,1997,1998,开始锂剂治疗- 疗效良好 但出现甲状腺功能衰竭,1999,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,2000,锂剂,是否应调整治疗方案?,甲状腺功能减退,氟哌啶醇,1995,1996,1997,1998,开始使用锂剂治疗良好疗效，但甲状腺功能衰竭,1999,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,2000,氟哌啶醇,锂剂,是否应调整治疗方案？治疗选择： 停用锂剂 联合甲状腺激素,甲状腺功能减退,1995,1996,1997,1998,1999,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,2000,锂剂,甲状腺功能减退,氟哌啶醇, 联合甲状腺激素,1995,1996,1997,1998,联合甲状腺激素疗效维持,1999,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,2000,2001,2002,氟哌啶醇,锂剂,T4,5年后- 疗效维持,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,T4,锂剂,2003,是否可以停止治疗?,5年后疗效维持,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,T4,锂剂,2003,是否可停止治疗？治疗选择： 停用锂剂 继续使用锂剂治疗,成功治疗后停用锂剂,受试人群BP I或BP II受试者（N=64）疾病发作时的平均年龄：29.5岁（SD：12.7）锂剂治疗开始治疗：36.6岁（SD：14.2）持续时间：4.3年（SD：0.1）有效：患病时间/年75%停药：快速停药：14天逐渐停药：15-30天,Baldessarini et al, 1997,停用锂剂后的时间（月）,快速停药（N=35）,逐渐停药（n=29）,无复发受试者比例（%）,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,T4,锂剂,2003,停用锂剂 (以及T4),停用锂剂 (以及T4)- 重度躁狂复发,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,T4,锂剂,2004,2003,使用奥氮平治疗后缓解,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,T4,锂剂,2004,2003,奥氮平,如何继续治疗?,使用奥氮平治疗后缓解,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,T4,锂剂,2004,2003,奥氮平,如何继续治疗？治疗选择： 重新使用锂剂治疗 继续使用奥氮平治疗,奥氮平,情感正常时：随机分组,52周,急性躁狂症发作后继续治疗：奥氮平vs安慰剂,安慰剂,6-12周,奥氮平,其他精神病药,躁狂或混合发作,Tohen et al., 2006,0,20,40,60,80,100,16.3%,41.2%,P =0.001,P =0.015,P 重新使用锂剂（和T4）治疗,重新使用锂剂(和T4)治疗- 抑郁复发,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,T4,锂剂,2004,2005,2003,奥氮平,是否应调整治疗方案?,重新使用锂剂（和T4）治疗抑郁复发,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,T4,锂剂,2004,2005,2003,奥氮平,是否应调整治疗方案？治疗选择： 增加锂剂剂量（及血浆水平） 联合抗抑郁药 联合其他治疗,锂剂或0.6 mEql/l vs 安慰剂任何情绪事件复发时间,Nolen & Weisler, 2013,安慰剂（N=404）锂剂0.6 mEq/l（N=137）锂剂0.6-1.2 mEq/l（N=201）,时间（周）,无事件受试者比例,安慰剂（N=404）锂剂0.6 mEq/l锂剂0.6-1.2 mEq/l,高危受试者数,锂剂vs0.6 mEql/l vs 安慰剂任何躁狂或抑郁事件复发时间,躁狂事件发生时间,抑郁事件发生时间,Nolen & Weisler, 2013,无事件受试者比例,时间（周）,安慰剂（N=404）锂剂0.6 mEq/l（N=137）锂剂0.6-1.2 mEq/l（N=201）,安慰剂（N=404）锂剂0.6 mEq/l（N=137）锂剂0.6-1.2 mEq/l（N=201）,无事件受试者比例,时间（周）,安慰剂（N=404）锂剂0.6 mEq/l（N=137）锂剂0.6-1.2 mEq/l（N=201）,安慰剂（N=404）锂剂0.6 mEq/l（N=137）锂剂0.6-1.2 mEq/l（N=201）,帕罗西汀vs丙咪嗪vs安慰剂治疗双相抑郁症,治疗期 10周治疗 帕罗西汀：20-50 mg 丙咪嗪：50-300 mg 所有受试者均接受锂剂治疗 （0.5-1.2 mmol/l）缓解标准 HAMD 联合SSRI,联合SSRI转化为躁狂症,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,T4,锂剂,2004,2005,2003,奥氮平,帕罗西汀,是否应调整治疗方案?,联合SSRI转化为躁狂症,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,T4,锂剂,2004,2005,2003,奥氮平,帕罗西汀,是否应调整治疗方案？治疗选择： 停用帕罗西汀 重新使用奥氮平治疗 联合其他抗躁狂药,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,T4,锂剂,2004,2005,2003,奥氮平,帕罗西汀, 停用帕罗西汀并重新使用奥氮平治疗,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,T4,锂剂,2004,2005,2006,2003,奥氮平,帕罗西汀,停用帕罗西汀并重新使用奥氮平治疗 体重增加和高血糖症,是否应调整治疗方案?,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,T4,锂剂,2004,2005,2006,2003,奥氮平,帕罗西汀,是否应调整治疗方案？治疗选择： 停用奥氮平 转换为其他药物,停用帕罗西汀并重新使用奥氮平治疗 体重增加和高血糖症,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,T4,锂剂,2004,2005,2006,2003,奥氮平,帕罗西汀, 转换为阿立哌唑,转换为阿立哌唑又出现抑郁症（现为重度）,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,T4,锂剂,2004,2005,2006,2003,奥氮平,帕罗西汀,阿立哌唑,是否应调整治疗方案?,转换为阿立哌唑又出现抑郁症（现为重度）,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,T4,锂剂,2004,2005,2006,2003,奥氮平,帕罗西汀,阿立哌唑,是否应调整治疗方案？治疗选择： 联合抗抑郁药 转换为/联合拉莫三嗪 转换为/联合喹硫平,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,T4,锂剂,2004,2005,2006,2003,奥氮平,帕罗西汀,阿立哌唑, 联合拉莫三嗪,联合拉莫三嗪情绪进一步不稳定,拉莫三嗪,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,T4,锂剂,2004,2005,2006,2007,2008,2003,奥氮平,帕罗西汀,阿立哌唑,是否应调整治疗方案?,联合拉莫三嗪情绪进一步不稳定,拉莫三嗪,躁狂症,抑郁症,重度,重度,中度,中度,轻度,轻度,正常,T4,锂剂,2004,2005,2006,2007,2008,2003,奥氮平,帕罗西汀,是否应调整治疗方案？治疗选择： 转换为喹硫平 转换为丙戊酸盐,阿立哌唑,锂剂（0.5-1.2 mmol/l） 或丙戊酸盐（50-125 mg/l）+ 喹硫平（400-800 mg）,104周,锂剂（0.5-1.2 mmol/l） 或丙戊酸盐（50-125 mg/l）+ 安慰剂,12-36周,锂剂或丙戊酸盐+ 喹硫平,病情稳定12周时：随机分组,其他精神病药,维持治疗：喹硫平vs安慰剂与锂剂或丙戊酸盐的联合治疗研究（国际）,当前或近期（ 26周） 躁狂、混合或 抑郁发作,Vieta et al, 2008; Suppes et al, 2009,病情稳定12周,喹硫平+锂剂/丙戊酸盐（n=336）,安慰剂+锂剂/丙戊酸盐（n=367）,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,100,80,60,40,20,0,无事件受试者比例,时间（天）,任何情绪事件复发时间,Vieta et al, 2008,维持治疗：喹硫平vs安慰剂与锂剂或丙戊酸盐的联合治疗研究（国际）,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,100,80,60,40,20,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,100,80,60,40,20,0,安慰剂+锂剂/丙戊酸盐（n=367）,喹硫平+锂剂/丙戊酸盐（n=336）,时间（天）,时间（天）,躁狂事件复发时间,抑郁事件复发时间,Vieta et al, 2008,维持治疗：喹硫平vs安慰剂与锂剂或丙戊酸盐的联合治疗研究（国际）,丙戊酸盐vs锂剂vs联合方案（部分情况下为附加联合）治疗I型双相情感障碍（BALANCE研究）,锂剂（ 0.4-1.0 mmol/l）,部分为预防性随机分组（N=330）,24个月,丙戊酸盐（750 mg/ 50 mg/l）,4-8周,锂剂+丙戊酸盐,其他精神病药,当前无躁狂或抑郁发作（N=459）,Balance investigators, 2010,锂剂+丙戊酸盐,主要终点：任何情绪发作时间,Balance investigators, 2010,丙戊酸盐vs锂剂vs联合方案（部分情况下为附加联合）治疗I型双相情感障碍（BALANCE研究）,联合方案vs锂剂联合方案vs丙戊酸盐锂剂vs丙戊酸盐,HR0.820.590.71,95% CI0.58, 1.170.42, 0.830.51, 1.00,p-值NS0.010.05,有事件受试者比例,联合方案,锂剂,丙戊酸盐,首次事件发作时间（月）,高危受试者数（事件）：,联合方案锂剂丙戊酸盐,躁狂发作时间,Balance investigators, 2010,丙戊酸盐vs锂剂vs联合方案（部分情况下为附加联合）治疗I型双相情感障碍（BALANCE研究）,联合方案vs锂剂联合方案vs丙戊酸盐锂剂vs丙戊酸盐,HR0.670.51?,95% CI0.42, 1.080.32, 0.80?, ?,p-值NS0.01NS,联合方案,丙戊酸盐,丙戊酸盐,有事件受试者比例,首次事件发作时间（月）,高危受试者数（事件）：,联合方案锂剂丙戊酸盐,抑郁发作时间,Balance investigators, 2010,丙戊酸盐vs锂剂vs联合方案（部分情况下为附加联合）治疗I型双相情感障碍（BALANCE研究）,联合