章肾上腺皮质激素类药物

1,激素类药理(8学时)肾上腺皮质激素类药物 甲状腺激素及抗甲状腺药胰岛素及口服降血糖药 性激素类药及避孕药(自学),2,肾上腺位于肾脏的上方，左右各一，肾上腺分为两 部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓 质，占小部分。肾上腺皮质的组织结构自外向内分为：球状带 盐皮质激素，主要为醛固酮束状带 糖皮质激素，主要为氢化可的松网状带 性激素肾上腺皮质激素（adrenocortical hormones）是肾 上腺皮质所分泌的激素的总称。,第三十五章 肾上腺皮质激素类药物,3,4,糖皮质激素 盐皮质激素 性激素,肾上腺皮质激素：,17位-羟基、11位-氧/羟基,17位-无羟基、11位-无氧/与C18相连,5,【构效关系】皮质激素为甾体化合物，其共同特点 为C45位有双键，C3有酮基，C17位上的二碳侧链 （即C20羰基和C21羟基）为生理活性必需。 盐皮质激素的结构特点： C17上无羟基，C11位无 氧或有氧但可与C18醛基形成内酯环（醛固酮）。 糖皮质激素的结构特点： C17上有羟基，C11位有 酮基或羟基。 C1和C2之间引入双键：糖代谢和抗炎作用增强， 水盐代谢作用稍减弱，如可的松变为泼尼松（强 的松），氢化可的松变为泼尼松龙。 C6引入甲基：抗炎作用没有明显增强，但水盐代 谢副作用减弱，如泼尼松龙变为甲基泼尼松龙。,6,泼尼松龙C9加氟，C16加-羟基，则成曲安西 龙，水盐代谢消失。如将其C16以-CH3取代， 则变为地塞米松，抗炎作用显著增强（增强6倍）， 无水盐代谢作用，如C6上再加一个氟，同时在C16 和C17上接以缩丙酮，变为氟轻松（肤轻松）， 主 要外用治疗皮肤病。,7,8,根据糖皮质激素类药物作用时间的长短，可将其分为三类，见表35-1。,短效（12h）：氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松。中效（1236h）：曲安西龙、氟泼尼松龙。长效（36h）：地塞米松、倍他米松。,9,第一节 糖皮质激素glucocorticoids,作用范围大、应用范围广、不良反应多生理剂量：影响正常物质代谢超生理剂量：抗炎、抗过敏、抗感染、 免疫抑制等,10,糖皮质激素的体内过程,【吸收】口服、注射均可吸收。 吸收后 10% 游离型 10%白蛋白 90%结合型 80%与皮质激素运载蛋白(CBG)结合（肝病时CBG合成，肾病时CBG排出）,11,【分布】主要分布在肝脏。【代谢】主要在肝中代谢。首先是C4与C5的双键被加氢还原；随之C3上的酮基由羟基取代，进而羟基与葡萄糖醛酸结合，由尿液排出。肝、肾功能不全时，糖皮质激素类药物血浆t1/2 ；甲亢时肝灭活皮质激素加速，使药物半衰期；另外与肝药酶诱导剂（如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平）合用时，需增加糖皮质激素的剂量。 可的松氢化可的松（活性）；泼尼松泼尼松龙（活性） 肝 肝【排泄】肾脏排泄,12,糖皮质激素的药理作用,在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代谢过程，是维持其自身稳定的重要物质。超生理剂量时, 除影响物质的代谢外，还可产生抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用。,13,1.糖代谢：-正常量：对抗胰岛素，使血糖升高，维持血糖的正常水平和肝脏与肌肉的糖原含量。 -过量时：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱发糖尿病的倾向。升高血糖的机制：促进糖原异生。 减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程，有利于中间代 谢产物如丙酮酸和乳酸等在肝脏和肾脏再合成葡萄 糖，增加血糖的来源。减少机体组织对葡萄糖的利用。,【生理效应】,14,2.蛋白质代谢：,-加速肌肉、皮肤、骨、淋巴腺、胸腺等肝外组织的蛋白质分解代谢，增大尿液中氮的排泄，造成负氮平衡；大剂量使用能抑制蛋白质合成。-过量的糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、皮肤变薄，骨质疏松、淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。严重损失蛋白质的肾病患者在采用糖皮质激素治疗时，需合用蛋白质同化激素（苯丙酸诺龙）。,15,3.脂肪代谢：-加速脂肪组织中脂肪的分解，抑制其合成。-大剂量使用时，可提高血中胆固醇含量，激活四肢皮下的脂酶，促使脂肪分解，重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成满月脸和水牛背-向心性肥胖。脂肪重新分布的原因可能与胰岛素的代偿作用有关。4.对水盐代谢的影响： -潴钠排钾（很弱），利尿（增加肾小球滤过；拮抗抗利尿激素）。-过多时，引起低血钙。,16,5.核酸代谢: 有研究证实 糖皮质激素对各种代谢的影响主要是通过影响敏感组织中核酸代谢，促进某些蛋白质合成来实现。6.允许作用： -糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件允许作用。例如糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的升高血糖作用。,17,【药理作用】（四抗加其它）,1.抗炎作用 （1）强大的非特异性抗炎作用：炎症是机体对各种刺激（物理、化学、生物、免疫等）产生的一种防御反应，可有多种表现。超生理剂量的糖皮质激素对各种原因所致的炎症以及炎症的不同阶段均有强大的抗炎作用。,18,（2）对炎症的各个阶段都有较强抑制作用。,早期：增高血管的紧张性，降低毛细血管通透性，同时，抑制白细胞浸润及吞噬反应，减少各种炎症因子的释放，因此，减轻渗出、水肿，改善红、肿、热、痛症状。 后期：抑制毛细血管和纤维母细胞增生，抑制胶原蛋白、黏多糖的合成，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成。注意：糖皮质激素减轻症状的同时也降低机体的防御机能和修复功能，可导致感染扩散和创口愈合延缓。,19,糖皮质激素的抗炎机制,糖皮质激素与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受 体（GR亚型）结合后影响了一些参与炎症的基因的转录，从而产生抗炎效应（基因效应）。,20,【作用机制】,GCS与GR结合后热休克蛋白解离，活化的GCSGR复合物进入核内，与GRE(糖皮质激素反应元件)或nGRE(负性糖皮质激素反应元件)结合，影响基因转录，相应引起转录增加或减少，继而通过mRNA影响介质蛋白的合成，产生一系列生物效应。通过这一作用抑制炎症过程的某些环节。,21,22,(1)对炎症抑制蛋白和某些靶酶的影响诱导脂皮素的生成，抑制磷脂酶A2的活性，最终抑制炎症介质（如前列腺素、白三烯、缓激肽等）的生成和释放。抑制诱生型NO合成酶（iNOS）和环氧化酶2（COX-2）的表达，阻断相关介质的产生，发挥抗炎作用。NO生成增多可增加炎性部位的血浆渗出，形成水肿及组织损伤，加重炎症症状。,23,对细胞因子和黏附分子的影响：糖皮质激素抑制TNF、IL-1、 IL-2 、IL-6、 IL-8等细胞因子的生成和释放。并能影响其生物效应的发挥。(3)对炎细胞凋亡的影响：诱导炎细胞的凋亡（GR依赖性）。(4)稳定溶酶体膜，减少蛋白水解酶释放，减少细胞损伤。,24,(5)直接收缩血管：通过允许作用，使血管对儿茶酚胺的感受性提高，使血管收缩，降低毛细血管的通透性，炎症减轻。非基因效应快速效应：细胞膜类固醇受体；非基因的生化效应直接影响；受体外成分（如HSP90 ）介导的信号通路。,25,2.免疫抑制与抗过敏作用,免疫抑制：免疫反应是机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化，大约可分为感应期、增殖分化期及效应期。超生理剂量的糖皮质激素能抑制病理性的免疫反应，它对免疫过程的许多环节均有抑制作用。,26,诱导淋巴细胞DNA降解。 影响淋巴细胞的物质代谢。 诱导淋巴细胞的凋亡。 抑制核转录因子NF-B活性。 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬处理。 注意：糖皮质激素对正常生理免疫和病理免疫无特异性，长期使用可使机体免疫力下降，易发感染。 抗过敏作用-减少过敏介质如组胺、5-羟色胺、缓激肽、过敏性慢反应物质等的产生，最终减轻过敏性症状。,27,超大剂量的糖皮质激素可用于严重休克（感染中毒性休克）的治疗。机制：抑制炎症介质的产生，减轻组织损伤,改善微循环； 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）形成;（ MDF：心肌收缩无力与内脏血管收缩)扩张痉挛收缩的血管，兴奋心脏,加强心肌收缩力，使心输出量增多； 提高机体对细菌内毒素的耐受力。迅速退热并缓解毒血症状，减轻其对机体造成的损害。 对细菌外毒素的损害无保护作用，,3.抗休克作用,28,4.其他作用血液与造血系统作用:（4多2少） 刺激骨髓造血功能，使红细胞、血红蛋白含量、血小板数目增多，提高纤维蛋白原浓度，使凝血时间缩短。还能使中性白细胞增多，但却抑制其游走、吞噬及消化功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。可使血液中淋巴细胞和嗜酸性粒细胞减少。,中枢神经系统作用:影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，甚至诱发神经失常，且能降低大脑的电兴奋阈值，促使癫痫发作。,29,退热作用: 具有迅速而良好的退热作用，可能与其能抑制体温中枢对致热原的反应，稳定溶酶体膜，减少内源性热源的释放有关，但在发热诊断未明前，不可滥用，以免掩盖症状使诊断发生困难。骨骼：可造成骨质疏松。GCS可抑制成骨细胞活性，减少骨中胶原的合成，使骨盐不易沉着。GCS促进钙、磷排泄，使骨盐进一步减少。 消化系统: 可刺激胃酸和胃蛋白酶的分泌并抑制胃黏液分泌， 降低胃肠粘膜的抵抗力，大剂量可诱发或加重溃疡。心血管系统:增强血管对其他活性物质的敏感性.,30,【糖皮质激素的临床应用】,1.严重感染或炎症 （1）严重急性感染-主要用于中毒性感染同时伴有休克者。细菌感染 在应用有效、足量的抗菌药物治疗的同时，可用糖皮质激素作为辅助治疗。应用糖皮质激素的目的在于利用其抗炎、抗毒和抗休克作用，增强机体耐受力，迅速缓解症状，防止心、脑等重要器官的损害，有助于病人渡过危险期。病毒感染 仅用于严重的病毒感染，可缓解症状。,31,（2）抗炎治疗及防止某些炎症后遗症： 结核性脑膜炎、胸膜炎、心包炎、脑炎、关节炎、烧伤后疤痕挛缩、睾丸炎、虹膜炎、角膜炎及视网膜炎等。早期应用糖皮质激素可减少炎性渗出，减轻愈合过程中纤维过度增生及粘连，防止后遗症的发生。,结核感染急性期 早期应用抗结核药物并辅以短 程GCS，可迅速退热，减轻炎症渗出，使积液消退， 减少愈合过程中发生的纤维增生及粘连。,32,2.自身免疫性疾病、过敏性疾病,（1）自身免疫性疾病：如严重风湿热、风湿性和类风湿性关节炎，红斑狼疮和肾病综合征等。一般采取综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。 （2）过敏性疾病：应用糖皮质激素，可减轻组织损伤和炎症过程（如荨麻疹、湿疹、过敏性鼻炎、支气管哮喘、血管神经性水肿和过敏性休克等）。治疗时以肾上腺受体激动药和抗组胺药物为主，对严重病例或其他药物无效时，可应用糖皮质激素做辅助治疗。 （3）器官移植排斥反应：肝、肾、骨髓移植的排斥反应。与环孢霉素等免疫抑制剂合用，疗效更好。,33,-适用于各种休克，有助于病人渡过危险期。对感染中毒性休克为首选药，在有效的抗菌药物治疗下，可及早、短时间、突击使用大剂量糖皮质激素；待微循环改善、脱离休克状态时停用，且用药尽可能在抗菌药物使用之后，而停药则在撤去抗菌药物之前。对过敏性休克，糖皮质激素是次选药，可与首选药肾上腺素合用，对病情较重或发展较快者，可同时静脉滴注氢化可的松200400mg(稀释于5%10%葡萄糖液 100200ml中），病情好转后逐渐减少用量。对低血容量性休克，在补液补电解质或输血后效果不佳者，可合用大剂量的糖皮质激素。,3.抗休克治疗,34,4.血液病-用于儿童急性淋巴细胞性白血病，目前多采取与 抗肿瘤药联合的多药并用的方案，还可用于再生 障碍性贫血、粒细胞减少症和血小板减少症的治 疗。停药后易复发。5.局部应用-接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等。6.替代疗法-用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症，脑垂体前 叶功能减退症以及肾上腺次全切除。,35,【糖皮质激素的不良反应】,（一）长期大剂量应用引起的不良反应： 1.消化系统并发症： 刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌，降低胃肠粘膜对胃酸的抵抗力，诱发或加重胃、十二指肠溃疡，甚至发生出血和穿孔。溃疡的特点是表浅、多发生在幽门前窦部，症状少，呈隐匿性，出血或穿孔率较高，有 “甾体激素溃疡”之称。对少数患者 可诱发胰腺炎或脂肪肝。,36,GCS可抑制机体的防御功能，故长期应用可诱发感染或使机体内潜在病灶扩散。特别是抵抗力已减弱的白血病、再障、肝病患者更易发生。另外，GCS 还可使静止的结核病灶扩散恶化，故结核病患者必要时应加服抗结核病药。,2.诱发或加重感染,37,3.医源性肾上腺皮质功能亢进症： 又称类肾上腺皮质功能亢进综合征，是过量激素引起脂质代谢和水盐代谢紊乱的结果。表现为肌无力与肌萎缩、骨质疏松、皮肤变薄、满月脸、水牛背、痤疮、多毛、浮肿、高血压、高血脂、低血钾、糖尿病等。停药后一般可自行恢复正常。必要时可加用抗高血压、抗糖尿病药治疗，并采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾等措施。,38,39,4.心血管系统并发症： 高血脂、高血压、动脉粥样硬化。5.骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓： 与糖皮质激素促使蛋白质分解，抑制其合成及增加钙、磷排泄有关。骨质疏松多见于儿童和老人；严重者可发生自发性骨折。妊娠头三个月偶可引起胎儿畸形；妊娠后期大量应用，可抑制下丘脑-垂体，引起肾上腺皮质萎缩，出生后产生肾上腺皮质功能不全。6.其他：个别病人有精神或行为的改变，可能诱发精神病或癫痫。,40,（二）停药反应,1.医源性肾上腺皮质功能不全： 长期大剂量应用，由于负反馈调节作用，使下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制，内源性肾上腺皮质激素分泌功能减退，一旦突然停药，外源性糖皮质激素减少，而内源性糖皮质激素又不能立即分泌补充(恢复通常需要一年左右)。可引起肾上腺皮质功能不全，表现为恶心、呕吐、食欲不振、乏力、低血糖、低血压甚至休克，严重者可危及生命。 防治方法：停药须经缓慢的减量过程，不可骤然停药，停用糖皮质激素后连续应用ACTH7天左右，在停药1年内如遇应急情况（如感染或手术等），应及时给予足量糖皮质激素。,41,2.反跳现象与停药症状： 症状控制之后减量太快或突然停药可使原病复发或 加重，这就是反跳现象。原因可能是病人对激素产 生了依赖性或病情尚未完全控制。常需加大剂量再 行治疗，待症状缓解后再缓慢减量，停药。 停药综合征 指突然停撤药后出现一些原来没有的临床症候群，如肌痛、关节痛、肌强直、疲乏无力、发热、情绪低落，少数患者可致虚脱，为下丘脑-垂体-肾上腺轴系统暂时性功能紊乱所致。,42,【禁忌症】,适应症与禁忌症并存时，视病情缓急而定。病情危急的适应症，虽有禁忌症存在仍然要用。待危急情况过去后，再尽早停药或减量。对慢性疾病，必须严格掌握适应症和禁忌症。GCS禁忌症有：活动性消化性溃疡、角膜溃疡、骨质疏松病、肾上腺皮质功能亢进症、骨折或创伤修复期、青光眼等，严重高血压、糖尿病、孕妇、有精神病史者和癫痫病史者等禁用。,43,【糖皮质激素的用法与疗程】,1.大剂量突击（冲击）疗法： 适用于危重病人抢救，如严重中毒性感染及各种 休克。常用氢化可的松，首剂200mg300mg静 滴，一日量可达1g以上，疗程35天。,44,2. 一般剂量长期疗法： 用于结缔组织病、肾病综合征、各种恶性淋巴瘤、淋巴性白血病等。一般开始用泼尼松口服10mg20mg，每日3次，有效后减量，每35天减一次直至最小有效维持量(稍高于生理剂量）。 维持量有两种给法： 每日晨给药法：每日早晨78时给予氢化可的松短效GCS。,45,隔晨给药法：每隔一日早晨78时给予泼尼松和泼尼松龙等GCS。皮质激素分泌有昼夜节律性根据其节律性对某些慢性疾病采用隔日一次给药法，将一日或两日的药量在隔日晨一次给予。意义：减少对肾上腺皮质功能的抑制。在长期应用糖皮质激素过程中，出现下列情况之一者停药：维持量已降至正常基础需要量(泼尼松生理量为7.5mg),而且病情稳定。激素治疗效果差，应改药者。不良反应重，难以继续用药者。,46,3 .小剂量替代疗法：用于垂体功能减退，急慢性肾上腺皮质功能不全等。用一般维持量，可的松每日12.525mg，氢化可的松每日1020mg。,47,第二节 盐皮质激素mineralocorticoids,醛固酮 :作用远曲小管Na、CI-重吸收；+、+排出 ；（与基因效应有关，醛固酮诱导蛋白质（）生成，钠通道活性） 去氧皮质酮:作用为醛固酮的，常与轻化可的松合用治疗慢性肾上腺皮质功能减退症，纠正及维持水、电解质平衡。,48,第三节 促皮质素及皮质激素抑制药,一、促皮质素（ACTH） 是由39个氨基酸组成的多肽，对维持肾上腺正常形态和功能具有重要作用。其合成和分泌在垂体前叶