CKD-MBD与新型磷结合剂

11th Apr 2013, Shanghai,CKD-MBD与新型磷结合剂,2,目录,CKDMBD与高磷血症定义与诊断高磷血症是CKD-MBD的核心环节高磷血症的危害高磷血症治疗及磷结合剂选择高磷血症的治疗策略传统磷结合剂碳酸镧不含钙的新一代强效磷结合剂,CKD-MBD与高磷血症,To be as brave as the people we help,4,CalciumPhosphateParathyroid hormoneVitamin D,Bone turnoverMineralisationVolumeLinear growthStrength,Vascular or soft tissue calcification,Moe et al KI 2006,CKD-MBD临床危害,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201.Block GA, et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2208-2218.Kestenbaum B, et al. Eur J Clin Invest. 2007;37:607-622.Goodman WG, et al. Am J Kidney Dis. 2004;43:572-579. Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953.,高磷血症是CKD-MBD发生的关键,高磷血症的危害,死亡率增加,血磷水平每升高1mg/dl, CKD患者死亡风险升高18%,JAMA 2011,305:1119-1127,Block GA et al. JASN 2004;15:220818,N = 40,538,血磷, mg/dL, 3( 9( 2.9),34(0.971.3),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,2.2,死亡风险(RR, 95% CI),K/DOQI 目标范围3.55.5 mg/dL(1.11.78 mmol/L),2.4,高磷血症是死亡率的一个独立危险因素,高磷血症治疗及磷结合剂选择,随CKD进展，血磷水平逐渐升高,10,Craver L, et al. Nephrol Dial Transplan. 2007;22(4):1171-1176.,*P 0.05 CKD3 vs CKD4; *P 0.05 CKD4 vs CKD5,我国高磷血症的患病率明显高于西方发达国家,11,高磷血症的发生率(%),研究显示：我国超过半数以上的透析患者血磷水平5.5mg/dL（1.78mmol/L）,1.Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study: DOPPS annual report.: ; 2010. http//annual report/index.htm; 2.Kong XL, et al. BMC Nephrol. 2012;21;13(1):116.,高磷血症的治疗策略,饮食限制：依从性差；过度限制会导致营养不良，增加死亡率。透析：透析患者每天至少摄入800-1000mg磷(每周摄入5600-7000mg)，而每次血液透析仅能清除800mg磷，每周3次透析最多可以清除2400mg磷，显著少于每周摄入量，长久下去必然导致体内磷超负荷。磷结合剂,磷结合剂的种类,含铝磷结合剂，如：氢氧化铝，由于铝在人体蓄积易导致铝中毒，因此氢氧化铝目前已很少使用。含钙磷结合剂，如：碳酸钙、醋酸钙，长期服用增加体内钙负荷，易发生高血钙，增加血管钙化风险，使用受限制。非铝非钙类磷结合剂，如：碳酸镧、司维拉姆，新一代磷结合剂，不含铝和钙元素，是高磷血症患者的新选择。,含铝的磷结合剂,有效、短期迅速降磷铝中毒：贫血、骨病、中枢神经系统损害仅作短期治疗,脑部病变&痴呆,小细胞性贫血,软骨病,含钙磷结合剂显著增加动脉钙化风险,存在冠状动脉钙化（CAC）的患者口服钙剂的剂量显著高于不存在CAC的患者1,一些研究显示，与含钙磷结合剂相比，非钙磷结合剂可延缓动脉钙化进展2,3,1.Goodman WG, et al. N EnglJ Med. 2000;342(20):1478-1483.2.Kalil RS, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:399A. 3.Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62(1):245-252.,15,血管钙化的后果,高磷血症若未得以控制，其长期最显著的并发症为血管钙化1。血管钙化是一个动态矿化的过程，高磷血症可诱导血管平滑肌细胞转化为成骨样细胞，成骨样细胞可引起局部钙化2。血管钙化的后果1毛细血管和小动脉钙化可导致坏死性皮肤病变或皮下出血性病变。钙在心瓣膜的沉积可作为全身血管钙化的标志。钙沉积于心脏组织会扰乱心脏传导系统，导致严重的心律失常。对于CKD 5期的血液透析患者，动脉内壁钙化可增加死亡风险。,16,1.Lederer E. Hyperphosphatemia. Available from: /article/241185-print;2.Barreto DV, et al. Am J Kidney Dis 2008;52(6):11391150.,KDIGO指南建议四类患者限制钙剂使用,17,KDIGO CKD-MBD Work group. Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130.,CKD3-5D期伴高磷血症的患者，下列四类患者应限制使用含钙磷结合剂：,其他不适用于钙剂患者类型,18,老年患者血管钙化的患病率随着年龄的增长而增加。糖尿病患者易发生低动力性骨病。糖尿病通常被认为是血管钙化的危险因素。慢性炎症患者炎症增加钙化风险。绝经后患者雌激素的存在有助于女性肾病患者较少发生动脉钙化，绝经后的女性动脉钙化的发生率显著升高。,Cozzolino M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(2)402-407.,司维拉姆,多丙稀胺：盐酸司维拉姆、碳酸司维拉姆不增加血钙和铝浓度，降低TC、LDL及心血管事件降磷作用与含钙的磷结合剂相当,司维拉姆存在的问题,治疗所需剂量较大：要达到有效剂量，每天需服用9-12片，严重影响患者服药的依从性（患者同时还要服用其他10余种药物）磷结合力受PH影响：盐酸司维拉姆在pH 7 时药效最佳, pH 值较低时, 其结合磷酸盐的潜能显著减低, 而在体内司维拉姆与磷的结合主要发生在胃和近端小肠;大剂量的司维拉姆能显著降低脂溶性维生素A、D、E、K 的吸收;（尤其是需要合并使用骨化三醇的患者）盐酸司维拉姆会导致代谢性酸中毒,21,福斯利诺不含钙的新一代强效磷结合剂,福斯利诺(碳酸镧)新一代不含钙的降磷药物,镧元素：1839年由Mosander发现分子量：139道尔顿（有两个稳定同位素）广泛存在于自然界和食物中，正常人每日可经食物摄入微量的镧1正三价镧离子(La3+)与磷酸根离子(PO43-)有高度亲和力2,22,1.Crooker BA, et al. J Nutr. 1982;112(7):1353-1361.2.Cetiner ZS, et al. Chem Geol. 2005;217:147-169.,福斯利诺药代动力学特点,吸收碳酸镧口服时生物利用度极低，经胃肠道吸收的量0.002%分布大量人体和动物研究表明，长期口服碳酸镧，镧不会在血浆中蓄积。镧不通过血脑屏障。代谢 镧在体内不被代谢排泄绝大多数镧经粪便排泄，仅有大约口服剂量的0.000031%经尿液排出在动物中静脉给药显示，镧主要通过胆汁及直接透过肠壁经粪便排泄。肾脏仅为其排泄的次要途径。,23,福斯利诺产品说明书,福斯利诺磷结合力最强,与其他磷结合剂相比，福斯利诺磷结合力最强,24,该研究荟萃大量体内体外研究，以单位剂量碳酸钙结合磷的量为基准，评估相同剂量各种磷结合剂对磷的结合能力。,Daugirdas JT, et al. Semin Dial. 2011;21:41-49.,福斯利诺磷结合力受胃肠道pH值变化影响小,在pH值为3-7范围内，碳酸镧均保持很高的磷结合力,25,100,磷结合力 (%),0,20,40,60,80,碳酸镧,碳酸钙,醋酸钙,氢氧化铝,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,pH 5,pH 3,pH 7,碳酸镧,碳酸钙,醋酸钙,氢氧化铝,碳酸镧,碳酸钙,醋酸钙,氢氧化铝,Autissier V, et al. J Pharm Sci. 2007;96(10):2818-2827.,福斯利诺用药片数最少，增加患者依从性,26,Daugirdas JT, et al. Semin Dial. 2011;21:41-49.,与其他磷结合剂相比，结合相同剂量的磷，福斯利诺用药片数最少,体内研究显示，1g碳酸钙或醋酸钙能结合45mg磷，1g碳酸镧能结合135mg磷，1g碳酸司维拉姆能结合26mg磷,*根据磷结合剂能结合血液透析患者每天体内增加的磷约200mg计算,福斯利诺快速降磷，疗效持久稳定,27,多中心、随机对照研究，共入组800例血磷1.80mmol/L(5.58mg/dl) 的透析患者，口服碳酸镧（375-3000mg/天，n=533）或碳酸钙（1500-9000mg/天，n=267）治疗6个月，随后碳酸镧组（n=333）和碳酸钙组（n=185）均接受碳酸镧继续治疗6个月，对161例患者再随访2年（从入组开始即接受碳酸镧患者112例）。观察血磷的变化情况。,Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(2):c61-c71.,福斯利诺降磷疗效显著优于司维拉姆,28,该研究为一项随机、开放式、交叉对照研究，共入组181例年满18岁维持每周2-3次血液透析至少2个月的5期慢性肾衰竭患者，随机分别接受碳酸镧（2250-3000mg/天, n=95）或司维拉姆（4800-6400mg/天, n=86）治疗4周，然后经过2周洗脱期后，两组患者互换治疗方案，再进行4周治疗，观察血磷的变化情况。,Sprague SM, et al，Clin Nephrol. 2009;72(4):252-258.,福斯利诺疗效及治疗满意度显著优于其他磷结合剂,29,1.Vemuri N, et al. BMC Nephrol. 2011;49:1-8;2.Hutchison AJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:3677-3684;,医生和患者更易接受福斯利诺治疗,30,多中心、开放式、IV期研究，共纳入2763例正接受磷结合剂治疗的终末期肾病伴高磷血症患者，入组后换用碳酸镧剂量滴定12周，之后再维持滴定剂量治疗4周，旨在评估患者在换用碳酸镧后对血磷的控制及患者和医生对碳酸镧的用药偏好。,Vemuri N et al. BMC Nephrol. 2011;49:1-8.,31,1.Goto S, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(6):1375-1384.;2.Chan WL, et al. J Ren Nutr. 2010;20(4):270-277;3.Arenas MD, et al. J Nephrol. 2010;23(6)683-692.,福斯利诺对其他药物疗效差或不耐受患者疗效显著，依从性更好,福斯利诺延缓动脉钙化进展,32,随机对照研究，共入组45例血液透析患者，分别接受碳酸镧(n=22)和碳酸钙(n=23)治疗18个月，主要观察患者主动脉钙化情况。*HU：亨斯菲尔德单位，计算体层摄影的ct值单位。,Toussaint ND, et al. Nephrology. 2011;16(3):290-298.,福斯利诺显著改善患者生存率,33,多中心、随机、开放性、活性对照平行研究，共入组1354例18岁以上透析患者，分别给予碳酸镧(n=680)或标准治疗(n=674)，主要研究终点为全因死亡率。,Wilson R, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(12):3021-3028.,福斯利诺高钙血症发生率极低,34,多中心、随机对照、平行研究，共纳入800名经经1-3周洗脱期血磷水平仍大于5.58mg/dl的患者，分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗。碳酸镧起始滴定剂量为375mg/天，经5周剂量滴定，碳酸镧的最大剂量可达3000mg/天，维持治疗剂量20周，观察血磷变化情况。,Hutchison A, et al. Nephron Clin Pract. 2005;100(1)c8-c19.,碳酸镧安全性研究,生物利用度极低，胃肠道吸收0.002%碳酸镧治疗6个月时血清镧浓度非常低，约为用药剂量的十亿分之0.33-0.50。长期治疗（长达6年随访）后，未发现临床相关的肝脏、骨、中枢神经系统或者其他系统影响,镧在骨内的分布不同于铝,Percy VP et al.: Semin Dial. 2006;19:195,成骨细胞,类骨质,钙化骨,钙化前缘,骨组织无毒性证据,Damment et al, 2004. JASN, 15, 271A (Abstract F-P0948). Studies LAM-IV-301, LAM-IV-303 and LAM-IV-307,接受治疗ESRD患者骨镧水平,镧暴露1年，2次骨活检对照组1年，2次骨活检307镧307对照301镧所有镧线性相关性（所有镧）,治疗年数,骨镧（g/g净体重）,碳酸镧治疗1年改善骨活性,DHaese PC, et al. Kidney Int 2003; 63 (S85): 73-78. Malluche HH, et al. Clin Nephrol 2008; 70: 285-295,38,39,39,6年延长研究：碱性磷酸酶和骨钙素的稳定性,Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract 2008; 110: c15-c23.,骨钙素(mmol/L),碱性磷酸酶(ng/ml),碱性磷酸酶: n 44 46 45 18 33 18 4骨钙素: n 43 47 45 17 35 20 5,碱性磷酸酶(ng/ml)骨钙素(mmol/L),4M32 bl 1dik gn Pb#DAA,接受氯化镧治疗大鼠肝组织电镜扫描剂量 : 0.3 mg/kg/天 IV, 4 周,碳酸镧在肝脏的转运,Roels F,Bervoets A. et al. Kidney Int 2009; 75:389-398,40,肝脏镧局限于溶酶体中,SPD0099研究Spraque-Dawley 大鼠混合型 (雄性 + 雌性)数量/时间点 = 12剂量= 1500mg/kg/天 La2(C03)3给药途径 = 胃管治疗时间= 4 周样本= 停药后4, 26 周值= 均值 SD; n=12,肝脏血药浓度变化,停止碳酸镧治疗,*: p0.05 vs. NRF#: p0.05 vs. previous time point,碳酸镧治疗,LAN 05研究Wistar 大鼠雄性数量/时间点= 6剂量 = 1000mg/kg/天La2(C03)3给药途径 = 胃管治疗时间= 20 周样本=第 1 天, 1, 3, 6, 12, 26 周给药值 = 均值 SD; n=6,Bervoets A. et al. Kidney Int 2009; 75:389-398,41,4时,肝脏镧在肝脏的转运途径,No accumulation Transcellular Transport,Bervoets A. et al. Kidney Int 2009; 75:389-398,42,ALT = alanine aminotransferase; AST= aspartate aminotransferaseHutchison AJ, et al. Clin Nephrol. 2009; 71:286-295,转氨酶或胆红素在临床上无显著变化无急性肝损伤或慢性肝病发生,接受碳酸镧治疗患者肝脏耐受性(欧洲和美国延伸研究),43,镧对认知功能无影响,镧不通过血脑屏障 碳酸镧治疗和标准治疗对患者的认知功能评分结果类似,CI indicates confidence interval. Altmann P et al. Kidney Int. 2007;71(3):190-192.,碳酸镧,标准治疗,福斯利诺安全性值得信赖,45,1.Persy VP, et al. Semin Dial. 2006;19:195-199.2.Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2008;110(1):c15-c23.3.Hutchison A, et al. Nephron Clin Pract. 2005;100(1);C8-c19.,福斯利诺正确使用方法,46,适应症：福斯利诺可用于接受血液透析或持续非卧床腹膜透析(CAPD)的慢性肾衰竭患者高磷血症的治疗。用法：福斯利诺为口服用药，应完全嚼碎后与食物同时服用或餐后立即服用，请勿整片吞服。每次服用剂量为每日剂量除以用餐次数。牙功能不全的患者可在用药前碾碎药片，以便服用。用量：福斯利诺起效剂量为750mg/天，临床研究中少数患者的最大剂量可达3750mg/天。多数患者每日服用1500-3000mg/天可将血磷控制在可接受的水平。使用福斯利诺时应监测血磷，每2至3周逐渐调整使用剂量，直至血磷达到可接受水平，此后需定期监测血磷。,福斯利诺产品说明书,福斯利诺中国III期临床试验,主要研究者（组长单位） 梅长林 教授 上海长征医院(第二军医大学长征医院)研究者 (以入组例数排序) 余学清 教授 中山大学附属第一医院刘志红 教授 南京军区南京总医院王力宁 教授 中国医科大学附属第一医院陈江华 教授 浙江大学医学院附属第一医院范亚平 教授 南通大学附属医院王 梅 教授 北京大学人民医院统计分析负责人 姚 晨 教授 北京大学临床研究所,倪兆慧 教授 上海交通大学医学院附属仁济医院袁发焕 教授 第三军医大学第二附属医院（新桥医院）丁国华 教授 武汉大学人民医院 （湖北省人民医院）陈香美 教授 中国人民解放军总医院张爱平 教授 济南军区总医院,福斯利诺中国III期临床试验,一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验,0,3,1,FOSRENOL(N=258),N=230,4,8,2,Washout (03 weeks),Week,R 1:1,Placebo(N=115),FOSRENOL(N=115),Titration,Maintenance,福斯利诺中国III期临床试验,FOSRENOL能够迅速有效降低血磷并维持在理想水平,福斯利诺中国III期临床试验,FOSRENOL显著降低钙磷乘积,FOSRENOL显著改善iPTH,*,#,* 8周末