中枢神经系统退行性疾病

治疗中枢神经系统退行性疾病,第17章,大纲要求:,掌握:左旋多巴的体内过程、药理作用及机制、临床应用、不良反应和药物相互作用。熟悉:左旋多巴增效药的分类及胆碱受体阻断药苯海索在治疗帕金森病中的应用。了解：胆碱酯酶抑制药和M受体激动药的作用、用途及不良反应。,中枢神经系统退行性疾病,一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。,病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。,主要疾病：帕金森病（Parkinsons disease, PD）阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD ）亨廷顿病(Huntington disease，HD) 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）,病因和发病机制,本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，有关假说：兴奋毒性（excitotoxicity）细胞凋亡（apoptosis）氧化应激（oxidative stress）,治疗药物,随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后, 严重影响人类健康的第三位因素。但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。本章重点介绍治疗帕金森病的药物。,第一节 抗帕金森病药,帕金森病（Parkinsons disease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。,概 述,1817年，英国的内科医生詹母-帕金森首次报道此病，当时不知道应该归入哪一类疾病，称该病为“震颤麻痹”。 主要表现为患者动作缓慢，手脚或身体的其它部分的震颤，身体失去了柔软性，变得僵硬,严重患者伴有记忆障碍和痴呆症状。,随后人们发现：除震颤外，患者尚有肌肉僵直、写字越写越小等症状，但是四肢的肌肉的力量并没有受损，由此认为称本病为“麻痹”并不合适，所以建议命名为“帕金森病”。1953年，肯定PD患者病变部位在黑质和纹状体；1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低；1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。,PD的病因,多巴胺缺失学说 兴奋性神经毒性学说氧化自由基学说线粒体功能障碍学说,1.多巴胺缺失学说,现认为PD是因纹状体内缺乏DA所致，主要病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路。,纹状体,黑质,脊髓前角,运动神经元,调节运动机能,DA,DA（）,Ach（）,DA,DA,Ach,Ach,正常人,帕金森病人,根据以上发病机制,应怎样治疗帕金森病？,帕金森病的治疗方法：,重新调整两类递质的平衡，主要是补充多巴胺或增强多巴胺受体功能，其次是降低乙酰胆碱的作用。,药物分为：拟多巴胺药和胆碱受体阻断药两类。,发病机制-氧化应激-自由基学说,最近对PD病因提出氧化应激-自由基学说，即DA氧化代谢过程中产生H2O2和超氧阴离子(O2 -)，在黑质Fe3+催化下生成O2+ 和OH- 两种自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA神经细胞膜功能。,新进展,除应用上述两类药物外，尚可应用单胺氧化酶-B抑制剂司立吉兰抑制单胺氧化酶-B（MAO-B)，阻滞自由基形成，减缓神经元的损伤。,治疗方案,?,一、拟多巴胺类药,用药目的：增加脑内多巴胺含量，增强黑质-纹状体通路中多巴胺能神经的作用。常用药物：(一)多巴胺前体药：左旋多巴(二)外周多巴脱羧酶抑制药：卡比多巴(三)多巴胺神经递质促释药：金刚烷胺(四)单胺氧化酶B抑制药：司立吉兰(五)多巴胺受体激动药：溴隐亭,L-dopa在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物，为DA前体物，现已人工合成。,(一)多巴胺前体药 左旋多巴（levodopa，L-dopa）,【体内过程】,口服，吸收迅速，血浆t1/2为1-3h。吸收后，大部分在肝、胃肠粘膜即被脱羧酶脱羧转变成多巴胺。DA不易透过血脑屏障，进入的不到用量的1%。可引起外周不良反应。若同时服用外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可提高疗效，减少不良反应。,【药理作用及作用机制】,通过血脑屏障后的L-dopa ，主要在纹状体突触前膜由DA能神经末梢内的L-芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)脱羧转化为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足，从而发挥治疗作用。问题：PD患者为什么不直接补充DA？,治疗各类型PD病人,【临床应用】,不论年龄、性别、病程长短均适用。可改善静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和步态不协调、面部无表情、流涎等症状，使患者精神活力增加，情绪好转，但痴呆症状不易改善。用左旋多巴治疗后，约75%的患者获得较好疗效，治疗初期疗效更明显。对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合症无效。,？,对轻症及较年轻患者疗效较好，而重症及年老衰弱患者疗效差；对肌肉僵直及运动困难疗效较好，而对肌肉震颤症状疗效差，如长期用药及较大剂量对后者也可见效；作用较慢，需用药2-3周才出现客观体征的改善，1-6个月才获得最大疗效，但作用持久，且随用药时间延长，疗效递增。,左旋多巴的作用特点是：,2.治疗肝昏迷,伪递质学说认为：肝功能障碍时血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶分别生成伪递质苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，取代正常递质NA，妨碍神经功能。L-dopa在脑内转变NA,使正常神经活动得以恢复，患者可由昏迷转为苏醒。因不能改善肝功能，作用只是暂时性的。,1.早期反应 （1）胃肠道反应,【不良反应】,治疗初期约80%患者出现恶心、呕吐、食欲碱退等。用量过大或加量过快更易引起，继续用药可以消失。偶见溃疡出血或穿孔。,治疗初期，约30%患者出现轻度体位性低血压，原因未明。少数患者头晕，继续用药可减轻。多巴胺对受体有激动作用，可引起心动过速或心律失常。,（2）.心血管反应,长期用药可引起的不随意运动，多见于面部肌群，如张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等。也可累及肢体或躯体肌群，偶见喘息样呼吸或过度呼吸。,(1).不自主异常运动,2 .长期反应,开-关现象：患者突然多动不安（开），而后又出现全身性或肌强直性运动不能（关），严重妨碍病人的正常活动。二者交替出现，机制尚无完满解释。疗程延长，发生率也相应增加。此时宜适当减少左旋多巴的用量。,(2).开-关现象,出现失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想、抑郁等精神病症状；机制与DA过度兴奋中脑-边缘系统DA受体有关。需减量或停药，用氯氮平治疗。,(3).精神障碍,【药物相互作用】,维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。非选择性单胺氧化酶抑制剂，可阻碍DA的失活，因而可加重DA的外周副作用可阻碍DA的失活，因而可加重左旋多巴的外周副作用。抗精神病药能阻断中枢多巴胺受体，能对抗左旋多巴的作用。,卡比多巴(-甲基多巴肼、洛得新)苄丝肼 是L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障，仅抑制外周多巴脱羧酶的活性；是左旋多巴的重要辅助药，合用提高左旋多巴的疗效，减轻其外周的副作用,症状波动减轻。,(二) 外周多巴脱羧酶抑制药,Dopa脱羧酶抑制剂抑制L-dopa在外周的脱羧血L-dopa 脑组织L-dopa 脑组织DA,特点：单用无效，与L-Dopa合用疗效卡比多巴与L-dopa 1:10混合称心宁美苄丝肼与左旋多巴 1:4混合为美多巴。,(三) 多巴胺神经递质促释药 金刚烷胺（amantadine）,金刚烷胺原是抗病毒药，后发现也有抗帕金森病的作用，疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。与左旋多巴合用有协同作用。,(四)选择性单胺氧化酶B抑制药-司来吉林,是选择性极高的MAO-B抑制剂，可选择性抑制中枢的MAO-B型，抑制纹状体中的DA降解，其结果是基底神经节中保存了DA，从而加强L-dopa的疗效。降低后者用量，减少外周副反应，并能消除长期使用左旋多巴出现的“开-关反应”。又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中OH-的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓PD症状的发展。,(五)多巴胺受体激动剂 溴隐亭（bromocriptine）,口服大剂量对黑质-纹状体通路的多巴胺受体有较强的激动作用，其疗效与左旋多巴相似。,二、胆碱受体阻断药,常用药物有：苯海索(trihexyphenidyl)，安坦 苯扎托品(benzat