SIRS和MODS的基本概念

高 根 五重庆医科大学附属第二医院,SIRS和MODS的基本概念,全身性炎症反应综合征（systemic inflammation response syndrome, SIRS）与多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction symdrome, MODS）是近年出现的医学新概念和使用的医学术语，现已获得公认。 但仍保留多器官衰竭（multiple organ failure, MOF）这一沿用多年的诊断缩略语，以表达MODS病人的终末阶段。,根据现代细胞分子生物学、免疫学及大量临床前瞻性研究资料表明： 创伤、感染、出血、休克等危重病人的后期死亡，几乎都经过SIRSMODSMOF这一共同途径。 SIRS为MODS的前奏，MOF是MODS的终末状态。因此防治各种病因引起的SIRS常是防治MODS成功的关键，尤其是内毒素引起的SIRS。 目前已要求对SIRSMODSMOF作分阶段诊断。,MOF这一概念首先为1973年Tilney提出，其定义为SIRS失控后出现2个以上的器官功能障碍，必须依赖临床处理才能维持内环境稳定。,1991年美国胸科医生学院和危重医学学会（ACCPSCCM）在芝加哥的协作会上决定 用SIRS替代脓毒性综合征 用MODS替代MOF MODS是一个表达器官或系统受明显损害后的连续性，进行性发展的病理生理演变过程。,将MOF改为MODS的理由为： MOF是一种静止的提法，强调的是疾病的终末期，忽视了器官功能动态变化的全过程，而且有“不可逆”的含义。 MODS则表示由轻到重、由代偿到失代偿的发展过程，有利于及早认识和防治。 简言之，MOF强调的是结果，而MODS强调的是过程，这一概念上的改动90年代后已被公认。,MODS在概念上应强调以下4点： 1. 原发性损害必须是急性的，继发性损害则为远隔部位，例如急性胰腺炎所致的ARDS与ARF。 2. 原发损害与发生MODS必须间隔一段时间，例如24h。 3. 受损器官原来的功能正常，MODS抢救成功后可以恢复。 4. 各器官功能障碍可以不同步，严重程度也不一致，可以是功能完全衰竭（为无尿性肾衰）；也可以是无症状的生化性衰竭（例如血清肌酐升高）。,典型的MODS将经历两次打击与应激，即第一次打击引起应激反应（host stress response）以增强机体的防御能力。以后在各种因素的损害下，反应被逐级放大而导致失控状态，此时的介质将直接损害机体，使机体遭受第二次打击，其介质的释放量都明显大于第一次，机体已不仅是受害者，而是损害的积极参与者，现代医学称为“恐怖性自身中毒”（horror autotoxicus）或称自毁性炎症（overwhelming inflammation）。如图,第一次打击,1MODS,死亡,恢复,全身性炎症反应,第2次打击,放大的全身性炎症反应,2MODS,死亡,恢复,图 MODS的两次打击（two-hit）学说即原发MODS 与继发性MODS的发生机制,现已明确无论感染与非感染病因，到达一定的严重程度时都可诱发SIRS，如图1,图1 SIRS与脓毒症感染及非感染的相互关系,无论感染与非感染因素诱发的SIRS，其临床表现相同。其特征均为继发于各种严重打击后的全身高代谢状态、高动力循环状态与过度的炎症反应。,高代谢状态表现为高氧耗量、氧供（ ）依赖性氧耗（ ），通气量增加、高血糖、蛋白分解过多、负氮平衡与高乳酸血症等。 高动力循环状态表现为高心输出量（CO）、低外周血管阻力（SVR）等。 过度炎症反应除表现为体温、心率、呼吸率及白细胞计数的变化外，尚有很多细胞因子与炎症介质的瀑布群（cascade）样的释放，构成了由SIRS走向MODS的病理基础。,表1 细胞因子与炎症介质瀑布群样释放细胞因子如TNF、IL1、IL6 环氧化酶产物 IL8、PAF等 脂氧化酶产物补体激活如C5a等 游离脂肪酸中性粒细胞、蛋白质酵素酶 组织胺氧自由基、脂质过氧化物 5羟色胺,SIRS的诱发因素有感染、炎症、坏死组织、缺血组织与再灌注损伤等。 临床诊断标准现规定为具以下体征两项以上时即可诊断： 1. 体温38或90次分 3. 呼吸频率20次分或PaCO24.3kpa（32mmHg） 4. 白细胞计数12109L或10%,目前不少作者认为上述诊断标准太宽，又无特异性，几乎成了“危重”的同义词，按此标准ICU病人几乎23以上符合。既不能反映疾病的严重度；又不能鉴别有无脓毒症，使反映感染 严重感染 感染性休克 MOF与 反映损害的应激 SIRS MODS MOF纳入同一范畴，成为一个相似的演变过程。,炎症反应是人体生存所必须的防御反应，反应适度时可帮助伤口愈合与控制感染，并能在应激期间支持机体。 但在严重应激状态下，如反应过度即可成为SIRS，SIRS失控或趋向失控时还会转化为MODS。 虽然感染与非感染性损害均可引起SIRS，但感染引起的SIRS更易走向MODS，因此及时诊治感染非常重要。,SIRS的发病过程分3个阶段 1. 各种损害引起机体强烈的应激反应。 2. 大量炎症介质的释放。 3. 刺激产生级联放大效应。,1996年Bone针对感染或创伤时机体产生引起免疫功能降低和感染易感性增加的内源性抗炎反应，提出代偿性抗炎症反应综合征（compensatory anti-inflammation response syndrome, CARS）的概念。,CARS与SIRS为对立面 若双方保持平衡，则炎症反应属生理性，内环境保持稳定，不会引起器官功能损害。 若失衡，则可表现两个极端： 一个是大量炎症介质释入循环，刺激炎症介质呈瀑布群样释放，内源性抗炎介质又不足以抵消其作用时导致SIRS。 另一个是内源性抗炎介质释放过多而导致CARS。,SIRS与CARS失衡的后果是： 炎症反应失控，使其由保护性作用转变为自身破坏作用，不但损伤局部组织细胞，同时打击远隔器官而发生MODS。 因此MODS实质上是“免疫失衡”。,Bone将典型的SIRS分为5期： 1. 局部反应期 2. 全身炎症反应始动期 3. SIRS期 4. CARS期 5. 免疫不协调（immunologic dissonance）期,SIRS期发展到CARS期时，其主要特征为免疫功能广泛受抑制，病人对感染高度易感性。 目前认为内源性抗炎因子PGI2大量和持续的释放是导致CARS的主要原因，使用内源性抗炎因子（如IL-10）拮抗剂可能会改善CARS病人的免疫抑制与病死率。,CARS导致的免疫抑制临床仍难以判断。 Bone1997年提出外周血单核细胞HLADR的表达量30%且伴有炎症因子释放减少可作为CARS的临床诊断标准。,近年又有人将CARS期病人中又表现出明显的SIRS特征者称为： 混合性拮抗反应综合征（mixed antagonist response syndrome, MARS）。,SIRS，CARS，MARS时出现的一系列临床症状可用英文CHAOS（中文译为混乱）的5个字母表示： C：心源性休克（cardiogenic shock）SIRS主导 H：自稳态（homeostasis）SIRS、CARS平衡 A：细胞凋亡（Apoptosis）SIRS主导 O：器官功能障碍（organ dysfunction）SIRS主导 S：免疫抑制（immune suppression）CARS主导,MODS在目前尚无统一的诊断标准的情况下很多单位仍沿用改良的Borzotta标准与简化的Fry诊断标准。,原MOF诊断标准（Borzotta改良法）肺：缺氧，PaO260托、PaO2/FiO250托， 需机械通气5天肾：血清肌酐177umol/L或正常值1倍以上，24小时尿 量500ml时为非少尿性肾衰肝：血清胆红质34umol/L，SGOT及LDH高出正常值2倍， 不能控制的高糖血症，晚期G杆菌败血症胃肠道：胃粘膜浅表性溃疡（内镜证实），上消化道出血， 24小时输血1000ml、穿孔、急性胆囊炎心血管：低血压，心脏指数34.2umol/L,SGOT及LDH高出正常值2倍肾：血清肌酐176.8umol/L胃肠道：上消化道出血，应激性溃疡，需输血2个单位以上,为准确对各器官功能障碍程度作出判断，又出现了MODS严重程度的评分系统，但评分法多达20个。它们的差别很大，指标不一，测定值也不一致，有的用有与无两个极端指标；有的则采用6级评分以反映其由轻到重的过程，无法统一与对比。,我国1995年芦山会议MODS病情分期诊断及严重程度评分标准中将 器官功能受损定为1分 衰竭早期定为2分 衰竭期定为3分 王今达，王宝恩，多器官功能失常综合征（MODS）病理分期诊断及严重程度评分标准（J）中国危重病急救医学1995,7(6):346,MODS的临床表现可涉及肺、肾、心血管、胃肠道、肝、代谢、凝血、免疫、神经系统多个方面，其中急性肺损伤（Acute lung injury, ALI）与急性呼吸窘迫综合征（Acute respiration distress syndrome, ARDS）在SIRS/MODS的发病中起核心作用。,无论什么诱因都引起相同的ALI，一开始为肺毛细血管内皮细胞的改变，这些改变由血小板与白细胞相互作用所致。可先粘附于血管内皮，释放O2- 及蛋白酶损害内皮，进而损伤间质与肺泡上皮，导致肺泡灶性塌陷，通气/灌注比例失常，低氧血症，肺顺应性降低及弥漫性肺浸润。,这些改变恰恰发生于氧需要量增加时，常需每分钟通气量1520升，因此必须给予机械性通气，防止其发展至ARDS，后者是ALI的严重阶段。 ARDS的特征性临床表现为顽固性低氧血症、血管通透性升高与肺水肿。,ALI与ARDS之间并无明确界限，一般低氧血症较轻时（PaO2 300mmHg）称ALI；低氧血症较重者（ PaO2/FiO2 200mmHg ）称ARDS。 继发性ALI可诱发暴发性ARDS，此时ARDS已应视为MODS的始发器官。近年对ARDS的深入研究认为ARDS发展至MODS要经过SIRS，纠正了以往认为ARDS直接进入MODS的概念误区。,目前认为ARDS实质上是SIRS与CARS两者失调所引起的过度炎症反应，其中涉及很多细胞因子的产生，这些因子又相互诱生，形成级联反应（cascade）的细胞因子网络而发展生物学效应，表现出错综合复杂的病理生理改变。,自从医学上出现ARDS以来很快达成的共识是“必须尽早施行机械性通气才有挽救生命的机会”。 各种呼吸机由此应运而生并立即成为ICU中的主要抢救手段。并将“维持足够的潮气量以摄入O2，排出CO2来保持Pa O2和Pa CO2于正常水平”作为操作机械通气的金科玉律。可惜，使用通气支持疗法后虽然克服或改善了缺氧，但ARDS的死亡率却仍居高不下。,几十年后的今天才察觉人们犯了一个十分低级的错误，原来呼吸机是按正常成人生理状态下的潮气量（1012ml/kg）和通气效能（ Pa O2）设计的；而ARDS时由于肺间质水肿、充血和肺泡萎缩，其容量已大为减少，仅相当于婴儿水平，使用成人生理数据的呼吸机来“吹张”已经萎缩的“婴儿肺”，不仅无助于提高生存率，而且难以承受。,其过度升高的气道峰压（PIP）将造成气压伤（barotrauma）；强迫尚有通气功能的肺区过度膨胀，也会造成容积伤（volutrauma），这些与呼吸机通气相关的肺损伤（ventilator associated lung injury, VALI）无论从功能与形态学上都与ARDS相似。,可喜的是，现已开始施行低潮气量、容许PaCO2适当升高，限制吸气期峰压（30cmH2O）和维持适度PEEP（使已吹张的肺泡不在呼气期又萎缩）等肺保护性通气策略（lung protected ventilatory strategy, LPVS）。 开展LPVS以来，ARDS的死亡率已有所下降。实践时尚出现各种操作手法的改进，如容许性高CO2通气，“开放肺”，呼吸反比通气及俯卧位通气等。,ALI有两种临床表现形式，一种是孤立性ALI；另一种开始即为MODS的一个组成部分。 前者可维持稳定的SIRS达数周之久，其间可有脑病和血液学异常（脑病在ARDS病人中发生率为12%，血液学异常达25%）直至终末期才发生肝肾功能不全。 后者则很快出现肝肾功能不全，若伴有脓毒性感染即可进入MOF而很易死亡。,两种ALI，如未能及时认识，死亡率均很高，病人的预后将根据：原发病或创伤严重程度，基础器官的储备能力，治疗的及时、有效与充分性，是否有第二次打击（double-hit）及并发症数目而定。,ARDS除LPVS有效外，近年尚致力于针对细胞因子网络及免疫调控的药物开发，包括： 合成的表面活性物质（SP） 抑制O2- 的产生（实验） NO 降低PAP，改善低氧血症 前列环素（PGI2） 使通气好的肺区血管扩张 阿米三嗪（almitrine） 改善通气/灌注比例 酮康唑 血栓素合成酶的特殊抑制剂 乙酰半胱氨酸（NAC） 抗氧化剂 糖皮质激素（GC） 激活免疫活性，减少细胞因子生成 利多卡因 抑制中性粒细胞活性,正确、及时处理原发性损害，防止第二次打击的出现，任何诱发MODS的可逆性原因都应控制，如骨折固定，感染灶切除或引流，烧伤早期切痂与植皮等。 务必使创伤效应减少至最小程度。,90年代集中广泛研究对抗炎症介质的“魔弹”并不成功，其原因为： 大多数细胞因子的半寿期极短，有临床表现时为时已晚，损害已成事实。 其血浆浓度与损害并不一定呈正比。 目前还不能在“需要”与“有害”之间划定界线。 有些因子的生物活性尚未阐明。 目前已转为研究联合用药对抗介质。,一旦恢复氧就应立即提供代谢支持，因从应激到SIRS，再到MODS的一连串病理生理反应中，全身的代谢系统也将经历一次代偿性高代谢失控性高代谢代谢衰竭。会出现高血糖、高血脂、免疫抑制，肌肉萎缩，器官功