女性激素补充疗法的研究

女性激素补充疗法的研究,(Hormone Replacement Therapy,HRT),何 为 HRT,机体性激素缺乏 已经发生或将会发生健康问题 外源性地给予性激素或具有性激素活性的药物 纠正与性激素有关的健康问题 即补充人体所需的性激素或类似性激素样作用的药物至生理需要量之内的一种疗法,女性一生卵巢功能兴衰的阶段划分,有关概念的澄清,绝经前期：指卵巢有活动的时期，包括青春发育到绝经，即绝经前的整个生育期。围绝经期：指绝经前后的一段时期，包括绝经过渡期到绝经一年内。绝经过渡期：指绝经前的一段时期，开始时间与围绝经期相同，一直到最后一次月经。绝经：指一年内无月经来潮，只能回顾性地确定。,绝 经 方 式,自然绝经：因卵巢功能丧失而导致的永久性停经，至少连续闭经12个月以上，无其他明显的病理和生理原因。绝经年龄可能是衰老的一个有力的生物学指标，绝经年龄晚，可能与长寿有关。早发绝经：月经在40岁以前停止。晚发绝经：55岁以后月经停止。人工绝经：生育年龄妇女，因手术切除卵巢或医源性丧失卵巢功能后停经者。,围绝经期(peri-menopause),女性绝经前后的一段时期包括绝经过渡期绝经一年内临床特征、内分泌及生物学出现绝经趋势的迹象卵巢功能开始衰退雌孕激素减少内分泌、身体及心理状态出现症状临床特点：月经改变和绝经期综合征,绝经后期(postmenopause),是卵巢功能的真正衰退期自最后一次月经以后一直到生命终止这一整个时期。内分泌特点：FSH和LH：升高，FSH更明显。E：降低，来源和性质也发生了改变，由E2（卵泡颗粒细胞、卵泡膜细胞和少数肾上腺分泌）E1（肾上腺雄激素前身在腺外的转化。P：明显降低，仅为育龄妇女卵泡期的30%。T：下降约20%。,绝经后期的临床特征,绝经期综合征和老年性疾病是绝经后期不同阶段的表现。绝经期症状的发生可以看成是老年性疾病将要发生的信号，虽然绝经期症状在人体慢慢的适应后将会不治而愈，但老年性疾病却不会因绝经期症状的好转而停止发生。特点：绝经期症状持续存在，但以精神心理障碍和萎缩性生殖泌尿系统疾病为主，随后出现远期症状 老年性疾病： 骨质疏松 心脑血管病 早老性痴呆等,绝经期综合征(climacteric syndrom),女性激素水平波动或下降所致的以植物神经系统功能紊乱为主，伴有神经心理症状的一组征候群。持续210年不等。1/3妇女无自觉症状，2/3妇女出现一系列性激素减少所致的症状，涉及到全身各个系统。,绝经期综合征的临床表现,月经改变绝经过渡期功血（不规则阴道出血、月经量的改变） 或闭经。血管舒缩症状潮红、出汗，是妇女进入围绝经期的特征性症状，在绝经前和绝经早期较严重。心血管症状心悸、胸闷、心前区 不适、假性心绞痛。神经精神症状烦躁、易怒、失眠、焦虑、疲劳、记忆减退、头痛、行动迟缓等。泌尿生殖症状-反复发作的尿路感染和排尿障碍。 反复发作的阴道炎和性交痛。 生殖道脱垂（子宫脱垂、阴道前后壁膨出等）。骨骼及肌肉腰背、腿、关节及肌肉酸痛、骨折等。皮肤及其他皮肤变薄、干燥、弹性丧失、面部皱纹增多变深、乳房干瘪、腋毛和阴毛稀疏等。,月经失调,主要由于卵巢功能减退导致的激素水平的变化和频发的无排卵所致。闭经：突然，以后不再来潮，直至进入绝经后期（1015%）。月经稀少：月经周期逐渐延长，经期缩短，经量减少，逐渐停止（65%）。不规则出血：月经不规则，或经期延长，或经量增多，淋漓不断或大量出血不止，又称绝经过渡期功血。,骨质疏松症,单位体积骨量减少，骨组织显微结构发生异常、易发生骨折的一种多病因疾病。表现为身高变矮、驼背、脱牙、骨痛甚至骨折。分类：原发性：特发性 绝经后 老年性或退行性 继发性。 骨质疏松症的病因除与遗传、膳食（低钙、高磷）、生活方式（酗酒、过量咖啡、过量吸烟、缺乏体力劳动）等有关外，还与雌激素缺乏有关。,雌激素对骨代谢的影响,成骨细胞和破骨细胞内具有ER,可促进骨生成,抑制骨溶解.E可促进降钙素的合成与分泌.E能对抗甲状旁腺激素的作用.增加维生素D的合成,增加肠钙的吸收.,雌激素缺乏与心血管病冠心病,女性冠心病的发病年龄平均较男性晚1015年，绝经前女性发病率仅为男性的1/103/10，55岁后，两性发病率的差异减少。雌激素的缺乏是绝经后冠心病的原因之一。E可提高保护因子高密度脂蛋白,减低危险因子低密度脂蛋白,使血脂代谢不利于向动脉粥样硬化发展;血管内皮细胞含有ER,通过调控机制,使氧化氮的产生增加,除抗动脉粥样硬化外,还作用与血管平滑肌,使血管舒张。,阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD),又称早老痴呆症.临床表现:痴呆、记忆力丧失、失语失认、计算判断障碍、性格行为及情绪的改变。病理特点：弥漫性大脑皮层萎缩，大量神经细胞变性，突触密度减低。病因不清: E缺乏和AD的发生可能存在联系。E有营养神经的作用，能直接促进脑内神经细胞轴突、树突的生长与突触的形成，支持神经原的功能，还能促进AchE、DA、5-HT等神经递质的形成。动物行为研究显示学习记忆功能依赖于E。,雌 激 素 功 能,促进子宫内膜增生。增加泌尿生殖道黏膜的厚度、肌张力及功能的完整性，增加盆底组织的弹性。促使乳腺基质及腺管的生长发育。促进骨生成，抑制骨破坏；增加钙吸收；促进降钙素的合成与分泌；对抗甲状旁腺素的作用，保持骨量。改善血脂成分（提高保护因子-高密度脂蛋白，降低危险因子-低密度脂蛋白及甘油三酯），扩张血管，改善血供。促进神经细胞的生长、分化、存活与再生；促进神经胶质细胞发育及突触的形成；促进乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺等神经递质的合成。使真皮增厚，结缔组织内胶原分解减慢，弹性及血供改善。,雌激素的种类和来源,女性体内的雌激素有三种：E1、E2、E3。活性依次为：E2、E1、E3。受体分布在全身以E2和E1为主，在局部生殖泌尿系以E3为主。育龄妇女的E主要是E2，大部分来自卵泡颗粒细胞和卵泡膜细胞，少数由肾上腺分泌雄烯二酮在脂肪组织转化而成。绝经后，E的来源和性质发生了改变，主要的E是E1，大部分来自肾上腺雄激素前身物质在腺外的转化，E3是前两者的降解产物。,孕 激 素 功 能,颗粒黄体细胞和卵泡膜黄体细胞合成与分泌孕酮等孕激素。对抗雌激素的内膜增殖作用，使子宫内膜由增生期转化为分泌期。促使腺泡发育等,雄 激 素 功 能,促进蛋白合成和骨髓造血提高性欲恢复下丘脑内啡肽改善情绪 保持良好的精力和体力 缓解精神心理症状 提高认识力和记忆力增加骨生成，提高骨密度由卵巢和肾上腺合成。,HRT的发展史,HRT已有60多年的历史.1935年:纯化E2问世.1942年:ERT时代,结合雌激素上市.1971年:HRT时代.1984年:第一个雌孕激素复合片(诺更宁)在欧洲问世.1988年:组织特异性HRT,利维爱在欧洲上市.90年代:重点研究HRT可预防和治疗哪些病症、如何安全用药以及如何合理进行,理想的HRT,有效缓解症状；预防泌尿生殖器官萎缩；预防绝经后骨丢失；保护心血管功能；促进心理健康，提高社会交往能力；无阴道流血；不增加癌的危险。,HRT的作用,有效改善绝经期综合征的症状降低心血管病的危险（达60%）改善泌尿生殖器官萎缩预防和降低骨质疏松症、骨折的危险降低结肠癌的危险性（达40%）预防或延迟早老性痴呆症的发生提高生活质量，降低整体死亡率,HRT的副作用及危害,短期HRT 乳胀、腹胀、胃肠反应、浮肿、下腹抽痛、偏头痛、头晕、体重增加、分泌物增多、阴道出血等。长期HRT与所用性激素的种类、剂量及其比例、使用时间等有关。 增加子宫内膜癌的发生 可能增加乳腺癌的发生 可能增加胆囊结石的发生 可能增加凝血及血栓的形成,HRT的适应症,绝经症状严重、影响生活质量者；需要预防绝经后骨质疏松症者；萎缩性泌尿生殖道问题；需要预防冠心病；妇科问题： 围绝经期出现月经异常，伴绝经期早期症状的出现； 卵巢早衰者； 因妇科疾病而行子宫及双附件切除者行放疗者。,HRT的禁忌症及慎用,禁忌症 雌激素依赖性肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌、黑色素瘤） 原因不明的阴道出血 严重肝肾疾病 近6个月内血栓栓塞性疾病慎 用 子宫肌瘤、子宫内膜异位症 严重高血压及严重糖尿病 血栓栓塞史及血栓形成倾向者 胆囊疾病、哮喘等 乳腺癌家族史,HRT 的 种 类,（一）单纯雌激素（ERT）（二）合用雌孕激素（三）组织特异性HRT 总的原则：以补充天然雌激素为中心，要求E2水平达到育龄妇女早卵泡期水平(50pg/ml).,HRT的使用方法,单用雌激素单用孕激素合用雌、孕激素合用雌、 雄激素合用雌、孕、雄激素,单纯雌激素,优点:能迅速改善因雌激素缺乏所致的各种病症.问题:对乳腺和内膜有刺激作用.特点:有效但不安全,不宜长期使用.适应证:已切除子宫的妇女.,单一孕激素,特点:避免雌激素对子宫内膜的过度刺激.方法: 周期性使用:适于绝经过渡期，改善症状。 连续性使用：短期用于绝经期症状重，需要HRT而又存在雌激素禁忌证者。,合用雌孕激素,特点：有效、较安全。适应证：有完整子宫的妇女。方法： 序贯合用：适于年轻、绝经早，愿意有周期出血的妇女。 联合合用：周期性：适应证同序贯合用 连续性：适于年龄大或不愿意有周期出血的妇女。,组织特异性HRT,即在不同的组织器官中产生不同的激素活性.如在血管系统、骨组织和生殖道、泌尿系产生雌激素样活性；在子宫、乳腺以孕激素活性为主；在下丘脑又以雄激素活性为主。特点：疗效更全面、更安全可靠、出血率低、可接受性好，为绝经后老年妇女长期HRT的首选。适应证：有完整子宫，并需加用雄激素,HRT的常用药物,雌激素天然：E2、E1、E3和马结合雌激素（倍美 力）、戊酸雌二 醇 （补加乐）。 合成：乙烯雌酚、炔雌醇、乙炔雌三醇环戊醚（尼尔雌醇或维尼安）。孕激素天然：孕酮。 合成：醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮）、醋酸甲地孕酮（妇宁）。雄激素天然：睾酮（T） 合成：甲基睾酮片复方制剂（含雌、孕激素）倍美安和倍美盈、克龄蒙。含雌、孕、雄激素活性的制剂替勃龙（利维爱）,HRT用药途径和剂型,口服（经肠道）片剂。方便、可靠、易接受。有胃肠反应和肝的首过效应。经皮贴剂、霜、胶、针剂、喷剂、皮下埋置。储存角质层内，慢慢深入表皮与真皮层的血管内，不经肝脏，适于有肝、胆及胃肠疾病者。生殖道局部片、霜、栓、环等。用于以局部生殖泌尿道症状为主。引起内膜增生的作用较弱。,应用HRT的注意事项,低剂量个体化启用时间：绝经问题应及早使用。使用期限：短期针对症状可随意使用，通常12年。长期用于退行性疾病，一般应坚持510年以上。,如何合理使用HRT,病人的年龄 病人的需求 目前的健康状态 所要解决的关键问题 个体化使用,HRT过程中遇到的