膀胱癌灌注化疗

非肌层浸润性膀胱癌的灌注治疗,肺癌前列腺癌结肠及直肠癌膀胱癌胃癌皮肤黑色素瘤,每十万人口每年发病率,100806040200,1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990,美国白种男性癌的发病率趋势,膀胱癌的发病率,危 险 因 素,男性吸烟在致癌物环境中工作有膀胱癌家族史食用人工甜素药物滥用（如镇静剂）,膀胱癌分期,Ta 非浸润性乳头状癌（粘膜层内，凸起）Tis 原位癌（粘膜层内，扁平）T1 肿瘤侵犯粘膜下层T2 肿瘤侵犯肌层 T2a 侵犯浅肌层 T2b 侵犯深肌层T3 侵犯膀胱外组织 T3a 显微镜下可见 T3b 肉眼可见T4a 侵犯邻近器官(子宫,卵巢,阴道,前列腺)T4b 侵犯盆壁或腹壁N0 无淋巴转移N1 单个,直径不超过2cmN2 单个或多个,直径2-5cmN3 单个或多个,直径超过5cmM0 无远处转移M1 有远处转移 American Joint Committee on Cancer 2002,局限性膀胱癌 局部转移 远程转移,存活率%,膀胱癌：存活率跟诊断分级有关的5年存活率,概述,非肌层浸润性膀胱癌占所有膀胱癌的55-75% 30-35%为Ta或Tis 25-30%为T1肌层浸润性膀胱癌占30-35%（T2或T2以上）Fischer, et al. 1998; Fleshner et al. 1996,概述,“表浅性”膀胱癌（superficial)的称呼被质疑，而建议采用”非肌层浸润性”膀胱癌(non-muscle-invasive) Ta: 多为低分级，复发后也多为Ta低分级, 小于10%进展为浸润性T1: 进展为浸润性占30-50%, 浸润性死亡率为30% Tis: 高分级，50%将变为浸润性,非肌层浸润性膀胱癌的治疗,经尿道电切、电灼或激光灼除 -切除所有可见的肿瘤 -获取组织，明确诊断、分级、分期膀胱灌注治疗（化疗或免疫治疗）光动力学治疗（Photodynamic Therapy, PDT） Bladder Cancer Guidelines Panel of CUA,TURBT,主要目的: 完整切除可见到的肿瘤； 获得组织,获得分级和分期；操作要求: 持续冲洗电切,保持一定量容积； 切除肿瘤,深至肌层,基底部活检； 有坏死组织提示肌层浸润； Koch M and Smith J. Comprehensive textbook of genitourinary oncology. 1996; 26:405,TURBT,切除标本上应该带有肌层组织怀疑有Tis，或术前尿细胞学阳性应该做随机活检送检标本不足（如缺乏肌层等），或为T1G3，则应该行再次TURBT Oosterlinck W. Minerva Urol Nefrol 2004;56(1):65,概述,非肌层浸润性膀胱癌经TURBT后50-70%将复发复发的时间高峰: -术后3-6月(最高) -术后1.5-2.5年 Akaza H, et al. Urol Oncol 1998; 4: 121,膀胱癌复发和进展危险性,Parmar M, et al. J Urol 1989;142:284,复发和进展的可能性 病理 复发可能 进展为肌层浸润可能 Ta,G1 50% 微小 Ta,G2 50% 低 Ta,G3 60% 中等 T1,G2 50% 中等 T1,G3 70% 高 CIS 50%-90% 高 version 2005. NCCN Clinical Practice Guidelines,复发和进展的危险因素,复发的危险因素依次为： 肿瘤多发最重要，其次依次为复发次数，肿瘤大小，分级和分期进展的危险因素依次为： 分级， 其次为分期 Oosterlinck W. Minerva Urol Nefrol 2004;56(1):65,概述,复发的可能原因: -新发于异型增生粘膜(dysplastic urothelium) -手术不彻底 -癌细胞种植 Klan R, et al. J Urol 1991;146:316 Page BH, et al. BJU 1978;50:237 Oosterlinck W, et al. J Urol; 149:749,膀胱癌复发的原因,124例Ta,T1病人TUR后7周再行TUR,33%发现残留肿瘤，81%在原来切除瘢痕部位，再TUR可以有效减少复发和进展。 Girm M, et al. J Urol 2003;170:433,膀胱癌复发的原因,总结Medline有关Re-TURBT文献-TURBT可能会: 低估价分期/忽略其他部位-TUR后2-8周Re-TURBT: 纠正分期9-49%/26-83%有残留肿瘤, Miladi M Eur Urol. 2003 Mar;43(3):241-5.,膀胱灌注化疗或免疫治疗,目的 -根除存在的病灶（辅助） -预防复发（预防） -预防进展（延缓） Soloway M, et al. J Urol 1980; 123:461 Badalament RA, et al. Semin Surg Oncol 1997;13:335,膀胱灌注化疗,适应症 -TUR之前使用: 使切除更容易 替代TUR或检测化疗敏感性 -术后24H内立即用: 预防种植转移， 复发率降低40 -术后使用，术后早期膀胱灌注化疗及维持膀胱灌注化疗 : 消灭残留肿瘤,预防复发,烷化剂依托格鲁噻替派丝裂霉素C蒽环类阿霉素吡柔吡星法玛新米托蒽醌,生物反应调节物卡介苗干扰素白介素天然药物羟基喜树碱,膀胱灌注药物,理想的膀胱灌注药物的条件,直接作用于癌细胞属细胞周期非特异性药物肿瘤处局部药物浓度比较高药物分子量大于200局部刺激小，不会引起严重毒副反应非离子化程度高,Urology 27(2) 148-57 Feb.1986,柔红霉素: R=H 阿霉素: R=OH,法玛新,CH3O,O,HO,O,OH,O,HO,O,CH2OH,O,CH3,HO,NH2,法玛新：化学结构,CH2R,药代动力学改变,NH2离子化程度的降低，较少受PH值的影响脂溶性的增加在任何体内PH值的情况下细胞的穿透力提高4OH基团的差向异构增加了细胞水平上的杀伤作用,几种常用膀胱腔内治疗药物的疗效对照,药物 例数 有效率 作者TSPA 95 47%Kooutz 1981MMC 6065-75%Issell 1983ADM 8687%Garnick 1987BCG 40265-95%Israel 1985Interferon 1625%Torti 1998,法玛新与阿霉素:实验室肿瘤活性比较,RT112细胞株的残余克隆繁殖活性(1小时：PH=7.5)在一次肿瘤细胞培养抑制试验活动中，阿霉素仍遗留了65%的克隆繁殖活性，而法玛新仅23%，显示其抑制作用明显增加。,克隆活性细胞百分比%,法玛新与阿霉素相比抗肿瘤活性相同甚至更高。,643,249,阿霉素法玛新,膀胱灌注化疗,法玛新+TURBT TURBT(对照) 病人数 194205 复发率2941 复发率/年0.170.32,Oosterlinck et al. 1993,膀胱灌注化疗,总结23个对照研究,4500个膀胱癌,TUR+灌注化疗或仅TUR化疗药物: ethoglucid, mitomycin C,thiotepa, doxorubicin, epirubucin+灌注化疗可以降低复发率高达15%11个进行了进展研究,没有统计学差异 Per-Uno Malmstrom. Critical Rev Oncol Hem, 2003;47:109,膀胱灌注化疗,2244例膀胱TCC, TUR+灌注化疗或仅TUR2年内膀胱灌注化疗可降低复发20%长期（5-8年）降低复发7%膀胱化疗明显有效延长无病间隙，但是不降低进展和远处转移，也不延长生存和无进展生存初始降低复发有效率高达40-50%，长期随访只有10% Pawinski A, et al. J Urol 1996;156(6):1934,表阿霉素、阿霉素单次膀胱腔内灌注治疗PTa，PT1期肿瘤疗效对照,人数 复发率 无瘤间期 毒副作用1)TUR+50mgEpi 6416(25%) 1615.6%2)TUR+80mgEpi 6812(17.6%) 15.423.5%3)TUR+50mgADM 6022(36.7%) 18.941.7%4)TUR 640(65.5%) 6.3,Ali-El-Dein et al, J Urol 1997;158: 68-73,EPI单次与多次膀胱腔内灌注用于预防PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照 (1),治疗方案：治疗组1 治疗组2 对照组TUR后立即灌注 TUR后1-2周灌注 TUR后不再化疗50mgEPI+NS50ml50mgEPI+NS50ml 灌注1次 每周1次8然后 每月1次10,EPI单次与多次膀胱腔内灌注用于预防PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照 (2),治疗组1 治疗组2 对照组病人数 55 59 54肿瘤分级PTa 9 15 10 PT1 46 44 44肿瘤分期1期 6 11 14 2期 30 33 29 3期 19 15 11单发肿瘤 34 33 35多发肿瘤 21 26 19肿瘤3cm 19 17 20初发肿瘤 29 28 31复发肿瘤 26 31 24中位年龄 52 55 53,疗效对照： 治疗组1 治疗组2 对照组3 总复发率 24% 25 % 52 %多发性肿瘤复发率 5/21(24%) 10/26(38%)大蒂肿瘤复发率 4/19(21%) 7/17(41%)复发性肿瘤复发率 9/26(35%) 7/31(23%) G3期肿瘤复发率10/19 (53%) 3/15(20%)无病间隔期 16m 18m 6.9m进展率 5.5% 3.4% 9.3%,EPI单次与多次膀胱腔内灌注用于预防PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照 (4),EPI单次与多次膀胱腔内灌注用于预防PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照 (4),毒副作用： 治疗组1治疗组2 P值总体毒副作用12(22%)15(25%) =0.8轻度毒副反应率9 (16%)10(17%) =0.8严重毒副反应率3(5.5%)5(8.5%) =0.7膀胱缩窄 0 1血尿 2 3尿道感染 1 1,EPI单次与多次膀胱腔内灌注用于预防PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照 (5),结论：多发性，较大蒂非肌层浸润性膀胱癌，更适合单次灌注复发性，G3期膀胱肿瘤，更适合多次膀胱灌注预后较好的非肌层浸润性膀胱肿瘤，单次灌注疗效同多次灌注，毒副作用明显较低单次灌注更方便，更经济非肌层浸润性早期病例疗效高,膀胱灌注化疗,无论用何种化疗药物术后膀胱灌注,都可以降低复发率没有一种化疗药物预防作用明显强于其他种类膀胱灌注不能预防浸润和转移 European Urology Today 1997; 7:102,膀胱灌注化疗,随机研究epirubicin和doxorubicin-预防复发效果: Epirubicin优于doxorubicin-局部副作用: Epirubicin小于doxorubicin Ali-el-dein B, et al. J Urol 1997;158:68,法玛新膀胱灌注耐受性研究,不良反应发生率（%）,灌注方法：TUR+80mg法玛新/50ml生理盐水膀胱灌注，1次/周1月1次/月11个月。 随访668周，中位数38周,Eur Urol. 2001 Jan; 39 Suppl 2:11-14,膀胱炎的发生率较低，耐受性良好,膀胱灌注化疗-时间和剂量,膀胱灌注的最佳时间、剂量没有确定时间：-单个TaG1，或许只做TUR或单次立即化疗-1年内复发少于1次，原发TaG2-G3,T1G1-G3术后立即灌注1次（越早越好，6小时或手术当天），然后1/周X6-8次，后1/月至6个月；-如果手术当天没有灌注，则治疗12月-24月；剂量： 如：表阿霉素 50-80mg, 是否剂量越大，效果越好有争论,膀胱灌注化疗,灌注化疗预防复发的机理不清楚多数化疗药物为细胞周期特异性,因此 多次重复灌注效果优于单次 EAU UpdateSeries 2003 ;6(2):71,膀胱早期灌注化疗,越来越多证据显示种植和复发密切相关,因此 术后立即灌注化疗可以降低复发 -只要没有膀胱切割,穿孔或撕裂伤存在,术后立即膀胱灌注化疗是安全的 -如果有膀胱损伤,则可能引起药物吸收入血,免疫力降低,造成全身毒性反应术后立即单次灌注化疗已经成为单发低危病人的 标准治疗和高危病人的初始治疗越早越好，TUR后6小时内或不迟于手术当天 Oosterlinck, W, LobelB, Jakse G, et al. . Eur. Urol.2002; 41:105,Combination of drugs,effect,Source of article,MMC+ADM,promising,Witjes JA, et al,1998,MMC+BCG,No major difference,Hall RR, et al,1996,EPI+IFN-a,promising,Kaasinen E, et al,2003,oral 5-FU+ADM,No major difference,Obata K, et al,1994,BCG+INF-2b,promising,Mohanty NK, et al,2002,联合用药-有争论,膀胱灌注免疫治疗-BCG,BCG在治疗进展高危或Tis方面优于化疗，但是有争论?全身或局部副作用或毒性较大甚至严重，建议TUR后14天后用剂量：100百万或100亿克隆形成单位， 小剂量：10百万或1mg Yalcinkaya F, et al. Int Urol Nephrol 1998;30:41,联合免疫治疗-