解热镇痛药和非甾体抗炎药

解热,发热：细菌病毒感染中性粒细胞产生释放内热原CNS下丘脑体温调节中枢PG合成释放体温调定点提高产热增加散热减少体温发热,第一节解热镇痛药,解热作用：作用于下丘脑的体温调节中枢，抑制PG合成，使发热的体温降至正常,镇痛,疼痛： 组织受损或炎症时，局部产生释放缓激肽，作用于痛觉感受器，引起疼痛。PG显著增加痛觉感受器对缓激肽敏感性，对炎性疼痛起到放大作用,镇痛,镇痛作用：作用于外周神经系统，抑制炎症局部PG合成,降低痛觉感受器对致痛物质敏感性，缓解炎性疼痛对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用不能代替吗啡类镇痛药,解热镇痛药与镇痛药比较,作用靶点,前列腺素（Prostaglandine，PG） 作用机理：抑制Prostaglandine 的生物合成 实验依据：在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行,解热镇痛药的分类,水杨酸类 阿司匹林 解热、镇痛、抗炎、抗凝血苯胺类 扑热息痛 解热、镇痛 吡唑酮类 安乃近 解热、镇痛、抗炎,代表药物,（一）水杨酸类 阿司匹林 Aspirin（乙酰水杨酸）1、化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸,作用靶点,不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂 抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成-具有强效的抗血小板凝聚作用,老药新用途,用于心血管系统疾病的预防和治疗 最近研究还表明：对结肠癌有预防作用 其应用范围不断被拓展,不良反应,对胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指肠出血等症 游离羧基存在 将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）,3、结构修饰：,成盐 药物水溶性 阿司匹林铝（肠吸收） 赖氨匹林（可注射）前药 成酯 贝诺酯（扑炎痛） 成酰胺 乙氧苯酰胺（中性对胃无刺激性）,氟苯柳 5位引入含氟取代基，增强消炎镇痛作用，刺激小，作用时间长；,4、构效关系,5、制备,杂质 Salicylic Acid： 未反应的原料 产品储存水解产生 鉴别：与铁盐产生紫堇色 限量检查：硫酸铁胺,过敏性杂质：乙酰水杨酸酐含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响限量检查,其他杂质（酯类杂质）药典规定应检查碳酸钠中不溶物,6、代谢,阿司匹林水杨酸 水杨酰甘氨酸 水杨酸葡萄糖醛酸,对乙酰氨基酚（扑热息痛） Paracetamol,1、化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺；,2、发现,乙酰苯胺（退热冰，毒性大，高铁血红蛋白血症和黄疸） 对乙酰氨基苯乙醚（非那西丁，毒副作用大，肾毒性胃癌视网膜毒性） 对乙酰氨基酚（毒性低，非那西丁的体内代谢产物）,3、性质,1）水解：生成对氨基酚,2）鉴别反应水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色。此为水解产物对氨基酚的重氮化偶合反应,3、代谢,毒性代谢物：乙酰亚胺醌,4、合成,主要杂质：对氨基酚与亚硝酰铁氰化钠试液呈色,5、作用：,解热、镇痛、无抗炎对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性,抗炎药物的作用,治疗胶原组织疾病 如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病,第二节 非甾体抗炎药,甾体抗炎药,分类,3，5-吡唑烷二酮类 保泰松，羟布宗； 邻氨基苯甲酸（芬那酸）类 甲芬那酸， 吲哚乙酸类 吲哚美辛， 芳基烷酸类 芳基丙酸类 布洛芬 苯乙酸类 双氯酚酸钠 1，2苯并噻嗪（昔康）类 吡罗昔康， 选择性COX-2抑制剂,一、吡唑酮类,羟布宗（羟基保泰松）1、 化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5- 吡唑烷二酮,2、发现,安替比林,氨基比林,安乃近,保泰松,羟布宗,3、理化性质,1）酸性3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系 二羰基增强4-位的氢原子酸性 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液,2）鉴别 酸水解后重排，呈芳伯氨反应（重氮化偶合）,4、构效关系,二、邻氨基苯甲酸（灭酸）类,甲芬那酸,1、化学名：N-(2,3-二甲基苯基)氨基-苯甲酸,2、发现,采用生物电子等排原理设计以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生物 较Salicylic acid类药物并无明显的优点,3、结构特点,苯环与邻氨基苯甲酸不共平面由于位阻，可能更适合于抗炎药物受体的要求,4、构效关系,5、同类药物,6、临床作用,用于风湿性和类风湿性关节炎 抗炎活性约为保泰松的1.5倍 甲氯芬那酸作用最强，为甲芬那酸的25倍,三、吲哚乙酸类,吲哚美辛（消炎痛） Indometacin1、化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸,2、发现,5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化学致痛物质 5HT的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高 对吲哚乙酸类衍生物进行了研究 约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin,3、理化性质,1，酸性2，水解性,1）、酸性,pKa = 4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液,2）、水解性,可被强酸或强碱水解 水溶液在pH 28时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感,4、作用,强力的镇痛消炎药 药效约为Phenylbutazone的25倍 解热作用强于Aspirin和Paracetamol 镇痛作用为Aspirin的10倍 治疗风湿性和类风湿性关节炎 毒副作用较严重,5、衍生物,齐多美辛（Zidometacin）为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物 动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低,四、芳基丙酸类,布洛芬1、化学名：2-（4-异丁基苯基）丙酸，又名异丁苯丙酸；,2、发现,研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强 4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）首先应用于临床大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高 在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低 为临床常用的镇痛消炎药，即Ibuprofen,3、理化性质,1）酸性（pKa 5.2 )：易溶于氢氧化钠及碳酸钠2）鉴别反应：异羟肟酸铁盐反应 3）体内消旋：S（+）异构体活性强； R（-）异构体在体内转化为 S（+）异构体， 药用外消旋体？,4、合成,5、衍生物,萘普生 Naproxen 药用S(+)异构体萘丁美酮非酸性非甾体抗炎药 它的胃肠道刺激作用最小前药，体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活,五、苯乙酸类,双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium（双氯灭痛）作用：用于类风湿关节炎、神经炎、术后疼痛及各种原因引起的发热。机制：抑制花生四烯酸环氧酶 抑制脂氧酶，白三烯减少 作用于花生四烯酸，使其数量减少代谢：4-OH构效：两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯乙酸中的苯环非共平面,六、 1，2苯并噻嗪（昔康）类,吡罗昔康 Piroxican （炎痛喜康） 2-甲基- 4-羟基 -N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物,活性,抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生强，与Indometacin相似镇痛作用比Ibuprofen、萘普生、非诺洛芬、Phenylbutazone强。与Aspirin相似，低于Indometacin。,作用靶点,Piroxicam能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放，它也能抑制诱导血小板聚集的蚀原和抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制Prostaglandins的生物合成,构效关系,R1为甲基时，活性最强此类药物多显酸性，其pka值在46之间。芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定。,类似药物,七、选择性COX-2抑制剂,1991年发现，COX至少有两种亚型存在，即COX-1和COX-2，而现有的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了COX-2，不良反应则是抑制了COX-1,COX-1与COX-2,COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能保持胃粘膜的完整性和稳定性 COX-2是一个诱导酶 在正常生理状态下，COX-2的水平很低或无；但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，COX-2可大量产生表达水平可升高10-80倍，引起炎症部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤。,特异性COX-2抑制剂塞来西布（西乐葆）罗非昔布（万络）,塞来昔布 Celecoxib,Celebrex塞来西布西乐葆,结构与命名,4-5-