《哮喘联合治疗》PPT课件.ppt

哮喘的发病机制 联合治疗与管理 徐锋沧州市人民医院呼吸科 哮喘的定义 一种呼吸道的慢性炎症疾病许多细胞和细胞组分参与慢性类症导致气道高反应性和反复发作的喘鸣 胸闷 咳嗽和气短广泛的 不同程度的 通常可逆的气流受限 IgE ICAM 1 3 IL 1 CD4 antigenpresentation IL 12 CD8 MCP 3 IL 5 IL 6 NCF MIP 1 LTB 4 SCF IL 3 IL 14 tryptase GM CSF LTC 4 RANTES TNF IL 8 eotaxin IL 13 LTE 4 IFN PGD2 histamine IL 1 PAF chemokines LTD 4 IL 4 GM CSF C kit IL 6 Th 2 SCF GM CSF IL 13 TNF IL 1 IgE IL 10 IL 4 IL 3 IL 5 IL 6 Th 1 TNF IL 2 IFN Th 0 GM CSF IL 2 IFN IL 4 histamine cytokines LTC 4 LTD 4 LTE 4 IL 13 IL 4 PGS IgE GM CSF PAF protease IL 6 IL 8 TNF TGF 1 PAF LTD 4 TXA2 IL 1 IL 6 MPO Ospecies BIP IL 8 LTB 4 LTC 4 adhesionmolecules GM CSF ICAM 1 IL 4 L selectin PGS TNF ET 2 ET 1 IL 1 G CSF IL 6 TGF PDGF GM CSF IL 1 IL 6 MIP 1 RANTES COLLAGENI II V IL 8 MCP 1 PGE2 collagenase ICAM 1 IL 11 SCF VCAM 1 LTC 4 MCP 3 IL 4 IL 6 IL 10 LTD 4 O2 PDGF B ECP IL 5 IL 8 HB EGF TGF GM CSF TXB 2 RANTES TNF IL 3 IL 1 EDP MBP 15 HETE IL 2 PAF 0species IFN IL 13 MIP 1 CR 3 EDN ICAM 1 MCP 2 MCP 1 IL IL 5 MCP 3 MIP 1 iNOS PAF IL 10 LTB 4 EAF IL 1 TNF IL 6 IL 1 eotaxin PGE2 IL 12 IFN RANTES IL 3 GM CSF 0species IL 8 protease MCP 1 IL 5 IL 3 15 LD SLPI NEP COX2 iNOS 15 LT5 PGF2 PGE2 IGF I CGRP FGF IL 16 IL 8 CPLA2 adhesionmolecules GRO NO GM CSF MCP 2 RANTES IL 1 TNF IL 6 IL 11 ET 1 VIP 9 13HODE 15 HETE eotaxin IL 17 PDGF IL 10 MIP 1 ICAM 1 RANTES cytokines eotaxin GM CSF IL 8 MCP 1 PGE2 MCP 2 MCP 3 MCP 3 MIP 1 NO IL 1 TNF eotaxin PGE2 IFN RANTES IL 3 0species IL 2 TXA2 IL 8 cytokines IL 6 IL 10 IL 12 LTB 4 LTC 4 ICAM 1 G CSF IFN B细胞 树突状细胞 肥大细胞 嗜酸性细胞 神经细胞 神经激肽 肌成纤维细胞 嗜碱性细胞 嗜中性细胞 内皮细胞 成纤维细胞 平滑肌细胞 巨噬细胞 上皮细胞 ICS LABA介质释放调节 单核细胞 许多的细胞及组分在哮喘疾病中起作用 淋巴细胞是主要的调控细胞嗜酸粒细胞是主要的效应细胞Th1 Th2细胞因子失衡 哮喘发病机制 危险因素 哮喘的发生 气道高反应性 危险因素 哮喘的发作 症状 气道阻塞 宿主因素使个体易于或免于发生哮喘的因素 环境因素使易感的个体发生哮喘 或诱发症状 或使症状加重 持续 导致哮喘发作的因素 变应原空气污染物呼吸道感染运动和通气过度气候改变二氧化硫食物添加剂 药物 导致哮喘发生的危险因素 宿主因素遗传易感性特应性气道高反应性性别种族 裔属 环境因素室内变应原室外变应原职业致敏物吸烟空气污染 呼吸系感染寄生虫感染社会经济因素家庭结构食物和药物肥胖 咳嗽 喘息 呼吸困难 尤其 活动后吸入冷空气后夜间感冒后突然发作性 胸闷呼吸时产生哮鸣音 尤其 间歇性或多变用力后出现夜间发作 提示哮喘的核心症状 哮喘的诊断 病史 症状特点体格检查肺功能测量测量变态反应状态以确定危险因素 哮喘的诊断 1 反复发作喘息 气急 胸闷或咳嗽 多与接触变应原 冷空气 物理 化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染 运动等有关 2 发作时在双肺可闻及散在或弥漫性 以呼气相为主的哮鸣音 呼气相延长 3 上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解 4 除外其他疾病所引起的喘息 气急 胸闷和咳嗽 哮喘的诊断 5 临床表现不典型者 如无明显喘息或体征 应至少具备以下1项试验阳性 1 支气管激发试验或运动激发试验阳性 2 支气管舒张试验阳性FEV1增加 12 且FEV1增加绝对值 200ml 3 呼气流量峰值 PEF 日内 或2周 变异率 20 符合1 4条或4 5条者 可以诊断为哮喘 症状 肺功能受损 气道高反应性气道阻塞 气道炎症 黏液分泌水肿血浆渗出 引起慢性气道炎症的危险因素 哮喘的发病金字塔 哮喘病理生理学 支气管高反应性平滑肌增生 体积增大炎症介质释放增多 炎症细胞数增加黏膜水肿支气管高反应气道分泌物增加上皮损伤 细胞增生 平滑肌细胞 黏液腺 基质蛋白沉积增加基膜增厚血管新生 平滑肌功能障碍 气道炎症 气道重塑 哮喘病理生理学 Johnson CurrAllergyClinImmunol2002 气道炎症 平滑肌功能障碍 气道重塑 沙美特罗LABA 氟替卡松ICS 支气管狭窄气道高反应性增生炎症介质释放 炎症细胞浸润 活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚 哮喘加重 正常 哮喘加重时 上皮细胞 黏膜下层 平滑肌 气道腔 气道炎症 分布广泛易变 经常是可逆的气流受限 炎症 组织胺类胰蛋白酶白三烯 急性 重塑 细胞因子 IL 4 IL 5 慢性 抗原 肥大细胞在哮喘发病中的作用 颗粒蛋白过氧化物白三烯 细胞因子金属蛋白酶 慢性 重塑 嗜酸粒细胞在哮喘发病中的作用 上皮 循环 基质 嗜酸粒细胞在哮喘发病中的作用 TH1IL 3GM CSFIL 2IFN IL 10 TH2IL 3GM CSFIL 4IL 5IL 13 速发相变态反应 迟发相变态反应 IL 4 IL 13 IFN IL 10 淋巴细胞在哮喘发病中的作用 炎症 气道重塑 呼气 容积 吸气 气流 呼气 容积 吸气 气流 其他因素 上皮损伤 炎症细胞浸润 血管扩张 黏液腺肥大 水肿 黏液 基膜增厚 NAEP ExpertPanelReport GuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAsthma August1991 气道平滑肌 哮喘时的气道形态学改变 管腔 上皮 上皮下胶原沉积 Hollowayetal AsthmaandRhinitis 1995 轻度哮喘时的上皮下胶原沉积 平滑肌 Hollowayetal AsthmaandRhinitis 1995 管腔 上皮下胶原 平滑肌 哮喘时的平滑肌肥大 Gizyckietal AmJRespirCellMolBiol 1997 16 664 673 成肌纤维细胞 上皮受损 PJeffery in Asthma AcademicPress1998 基底膜增厚 平滑肌增生 哮喘的气道重塑 不完全可逆的改变 Chettaetal Chest 1997 111 852 857 严重 中度 轻度哮喘病人和健康者上皮下层的个体和平均厚度 30 25 20 15 10 5 0 严重 n 6 中度 n 14 轻度 n 14 健康者 n 8 p 0 01 p 0 003 p 0 001 健康者对哮喘病人 即使轻度哮喘也会发生气道重塑 上皮下层厚度 m 上皮下层厚度 m 哮喘管理的六个方面 教育患者评估和监测严重程度避免接触危险因素建立长期医疗计划 成人和儿童建立急性发作的处理计划定期随访 哮喘分期 根据临床表现哮喘可分为急性发作期 acuteexacerbation 慢性持续期 chronicpersistent 和临床缓解期 clinicalremission 慢性持续期是指每周均不同频度和 或 不同程度地出现症状 喘息 气急 胸闷 咳嗽等 临床缓解期系指经过治疗或未经治疗症状 体征消失 肺功能恢复到急性发作前水平 并维持3个月以上 哮喘分级 1 病情严重程度的分级 主要用于治疗前或初始治疗时严重程度的判断 2 控制水平的分级 更容易被临床医师掌握 有助于指导临床治疗 以取得更好的哮喘控制 控制水平的分级 3 哮喘急性发作时的分级 哮喘急性发作是指喘息 气促 咳嗽 胸闷等症状突然发生 或原有症状急剧加重 常有呼吸困难 以呼气流量降低为其特征 常因接触变应原 刺激物或呼吸道感染诱发 其程度轻重不一 病情加重 可在数小时或数天内出现 偶尔可在数分钟内即危及生命 故应对病情作出正确评估 以便给予及时有效的紧急治疗 哮喘急性发作时病情严重程度的分级 哮喘分级 1 病情严重程度的分级 主要用于治疗前或初始治疗时严重程度的判断 2 控制水平的分级 更容易被临床医师掌握 有助于指导临床治疗 以取得更好的哮喘控制 控制水平的分级 3 哮喘急性发作时的分级 哮喘急性发作是指喘息 气促 咳嗽 胸闷等症状突然发生 或原有症状急剧加重 常有呼吸困难 以呼气流量降低为其特征 常因接触变应原 刺激物或呼吸道感染诱发 其程度轻重不一 病情加重 可在数小时或数天内出现 偶尔可在数分钟内即危及生命 故应对病情作出正确评估 以便给予及时有效的紧急治疗 哮喘急性发作时病情严重程度的分级 哮喘分级 1 病情严重程度的分级 主要用于治疗前或初始治疗时严重程度的判断 2 控制水平的分级 更容易被临床医师掌握 有助于指导临床治疗 以取得更好的哮喘控制 控制水平的分级 3 哮喘急性发作时的分级 哮喘急性发作是指喘息 气促 咳嗽 胸闷等症状突然发生 或原有症状急剧加重 常有呼吸困难 以呼气流量降低为其特征 常因接触变应原 刺激物或呼吸道感染诱发 其程度轻重不一 病情加重 可在数小时或数天内出现 偶尔可在数分钟内即危及生命 故应对病情作出正确评估 以便给予及时有效的紧急治疗 哮喘急性发作时病情严重程度的分级 常用药物简介 治疗哮喘的药物可以分为控制药物和缓解药物 1 控制药物 是指需要长期每天使用的药物 这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制 其中包括吸入糖皮质激素 简称激素 全身用激素 白三烯调节剂 长效 2 受体激动剂 LABA 须与吸入激素联合应用 缓释茶碱 色苷酸钠 抗IgE抗体及其他有助于减少全身激素剂量的药物等 2 缓解药物 是指按需使用的药物 这些药物通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状 其中包括速效吸入 2 受体激动剂 全身用激素 吸入性抗胆碱能药物 短效茶碱及短效口服 2 受体激动剂等 处理 一 长期治疗方案的确定以病情严重程度 控制水平 患者的实际状况制定哮喘防治计划 哮喘患者长期治疗方案分为5级 对以往未经规范治疗的初诊哮喘患者可选择第2级治疗方案 哮喘患者症状明显 应直接选择第3级治疗方案 如果使用该分级治疗方案不能够使哮喘得到控制 治疗方案应该升级直至达到哮喘控制为止 当哮喘控制并维持至少3个月后 治疗方案可考虑降级 建议减量方案 1 单独使用中至高剂量吸入激素的患者 将吸入激素剂量减少50 2 单独使用低剂量激素的患者 可改为每日1次用药 3 联合吸入激素和LABA的患者 将吸入激素剂量减少约50 仍继续使用LABA联合治疗 当达到低剂量联合治疗时 可选择改为每日1次联合用药或停用LABA 单用吸入激素治疗 若患者使用最低剂量控制药物达到哮喘控制1年 并且哮喘症状不再发作 可考虑停用药物治疗 处理 二 急性发作的处理对于具有哮喘相关死亡高危因素的患者应当尽早到医疗机构就诊 包括 1 曾经有过气管插管和机械通气的濒于致死性哮喘的病史 2 在过去1年中因为哮喘而住院或看急诊 3 正在使用或最近刚刚停用口服激素 4 目前未使用吸入激素 5 过分依赖速效 2 受体激动剂 特别是每月使用沙丁胺醇 或等效药物 超过1支的患者 6 有心理疾病或社会心理问题 包括使用镇静剂 6 有对哮喘治疗计划不依从的历史 轻度和部分中度急性发作可以在家庭中或社区中治疗 部分中度和所有重度急性发作均应到急诊室或医院治疗 GINA的哮喘管理方案 成人 中华结核呼吸杂志2003 中国的哮喘治疗指南 成人 2008 中国的哮喘治疗指南 成人 当哮喘控制并维持至少3个月后 可考虑降级治疗 适合我国国情的治疗方案 认为对贫困地区或低收入哮喘患者 视其病情程度不同 长期控制药物可考虑使用小剂量ICS 口服缓释茶碱 口服缓释茶碱联合ICS或口服小剂量糖皮质激素 推荐的哮喘治疗药物 儿童 5岁以下 解救药 快速作用 2 激动剂吸入PRN 每日不超过3 4次 得到控制 并至少维持3个月后 应逐步减量 吸入糖皮质激素与长效 2受体激动剂联合治疗哮喘的基本原理 ICS LABA 糖皮质激素受体的活化 Pi Pi GRE S S F TF F MAPKinase 激素受体 无活性 激素受体 预激活 激素受体 活化 F Johnson 1999 氟替卡松与沙美特罗的协同作用 氟替卡松与沙美特罗的协同作用 氟替卡松与沙美特罗的协同作用 氟替卡松与沙美特罗的协同作用 氟替卡松与沙美特罗的协同作用 氟替卡松与沙美特罗的协同作用 氟替卡松与沙美特罗的协同作用 吸入糖皮质激素与长效 2受体激动剂联合治疗哮喘的基本原理 GINA指南推荐LABA联合ICS用于常规剂量ICS未能良好控制的中 重度持续性哮喘哮喘两大病因是气道炎症和平滑肌功能障碍长效 2受体激动剂和吸入糖皮质激素在哮喘治疗过程中具有协同互补作用 吸入糖皮质激素联合长效 2受体激动剂协同作用哮喘两大病因 炎症细胞的浸润 活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚 支气管狭窄气道高反应性增生炎症介质释放 症状 哮喘恶化 ICS氟替卡松 LABA沙美特罗 Bousquet AJRCCM2000 气道炎症 平滑肌功能障碍 哮喘治疗药物细胞水平的作用 抗原 病毒 Adenosine运动雾 肥大细胞 支气管痉挛 血浆渗出 感觉神经激活 病毒 气道高反应性 巨噬细胞 嗜酸性细胞 T lymphocyte 吸入激素 BarnesNice2001 吸入糖皮质激素与长效 2受体激动剂联合治疗哮喘的基本原理 GINA指南推荐LABA联合ICS用于常规剂量ICS未能良好控制的中 重度持续性哮喘哮喘两大病因是气道炎症和平滑肌功能障碍长效 2受体激动剂和吸入糖皮质激素在哮喘治疗过程中具有协同互补作用 激素与 2受体激动剂之间的相互作用 2 受体 BarnesNice2001 吸入糖皮质激素 增加人体肺部 2受体的转录 增加 2受体蛋白的合成 减少和降低 2受体的脱敏和耐受 长效 2受体激动剂如沙美特罗已被证实 可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体 增加其对糖皮质激素的敏感性 从而减少激素的使用量 Johnson CurrAllergyClinImmunol2002 ICS LABA 协同互补机制吸入糖皮质激素对 2受体的作用 Baraniuketal1997 0 0 10 0 20 0 30 0 40 基线 必可酮 倍氯米松 100 g治疗3天 2 受体密度 p 0 04 糖皮质激素增加呼吸道黏膜上的 2受体数量 之前 p 0 005 0 Rahmanetal AJRCCM 1998 之后 之前 之后 13 2受体密度 pmol g 1tissue PET 12 11 10 9 8 无吸入糖皮质激素 有吸入糖皮质激素 沙丁胺醇1600 g 天x2周 糖皮质激素可以减弱 2受体的下调现象 泼尼松50mg 0 3 对照组 基线 0 1 0 2 Tanetal1997 2 受体密度 p 0 05 0 4 0 沙丁胺醇1600 g dfor2周 糖皮质激素可以减弱 2受体的下调现象 03060分钟 GlaxoSmithKline Dataonfile 糖皮质激素受体被染红 糖皮质受体向细胞核内的移位 长效 2受体激动剂促进糖皮质受体的核移位 对照组 沙美特罗 氟替卡松 沙美特罗 氟替卡松 细胞质 细胞核 Rudigeretal 2000 长效 2受体激动剂增加糖皮质受体的核移位 单用氟替卡松 沙美特罗 氟替卡松 Rudigeretal 2000 沙美特罗替卡松 增加体内糖皮质受体核移位 体内试验 轻度哮喘患者 0 10 20 30 40 50 60 70 基线 FP100mg FP500mg SALM50mg Seretide 50 100mg GRtranslocation Inducedsputumat60minpostdose GR 糖皮质激素受体FP 丙酸氟替卡松SALM 沙美特罗Seretide 舒利迭 Usmanietal AmJRespirCritCareMed2002 氟替卡松 氟替卡松 沙美特罗 t 60mins Adcock 2001 长效 2受体激动剂促进上皮细胞内糖皮质激素核移位 控制水平 沙美特罗 10nM 丙酸氟替卡松 0 1nM 丙酸氟替卡松 沙美特罗 数量 0 75 100 125 150 Rudigeretal 2001 LABA增加气道平滑肌细胞核内糖皮质激素受体密度 0 110 120 130 140 0 1 2 3 4 控制 丙酸氟替卡松 沙美特罗 丙酸氟替卡松 沙美特罗 时间 小时 100 Rudigeretal 2001 LABA增加气道平滑肌细胞核内糖皮质激素受体密度 丙酸氟替卡松 500 g 沙美特罗 50 g 沙美特罗 50 g 丙酸氟替卡松 500 g 0 1 5 3 0 6 0 24 hours 0 0 7 1 5 3 0 0 1 5 3 0 6 0 24 hours GR GR GR hours Rudigeretal 2000 沙美特罗 诱导糖皮质激素受体预活化 体内试验 对照 沙美特罗 SER211 SER226 SER141 Rudigeretal 2001 长效 2受体激动剂诱导糖皮质激素受体磷酸化 Jo