类药性质-药物的分子设计策略

第五章药物的分子设计策略 2 类药性质 Drug likeProperties 一 Introduction 类药化合物 具有足以可接受的吸收 分布 代谢 排泄和安全性 ADME Tox 能在人体一期临床试验后生存下来的化合物 类药性质是分子的内在性质 药物化学家的责任不仅在于优化这些分子的药理性质 而且还在于优化它们的类药性质 类药性质是药物发现的组成部分之一结构特征决定了化合物在体内的药动学和毒性性质良好的化合物 可减少低效的研究 失败率和费用评估优化ADME Tox性质是药物发现的重要方面最佳候选药物具活性和性质上的平衡 药物发现中应关注的诸多性质 结构特征氢键亲脂性分子量极性表面积形状反应性 物理化学性质溶解度渗透性化学稳定性生物化学性质代谢 一相 二相 蛋白结合和组织结合转运 摄取 外排 药动学 PK 和毒性清除率t1 2生物利用度药物 药物相互作用LD50 化合物的结构决定了其基本特征 基本特征决定了其物理化学和生物化学性质 后者最终决定了它的药动学和毒性 化合物性质影响药物发现研究质量 溶解度低 体外生物活性低或不一致试验介质中不稳定 引起生物活性低渗透性差 酶或受体活性与细胞活性 大幅下降 不一致血脑屏障通透性差 CNS药物体内效价低PK差 生物利用度低或血中不稳定 体内药效差 从1991年到2000年 由于药动学 PK 和生物利用度导致的开发失败率大幅降低 毒性 临床安全性和剂型仍然是突出的类药性质问题 改变候选药物策略 从专注于活性到平衡地关注活性和性质 药物发现的成功需要同时平衡不同的变量 生命系统中药物暴露的屏障 屏障包括生物膜 PH 代谢酶和转运体生物屏障使给予的药物到达靶标的量减少类药性佳 良好的吸收和分布 低代谢 合理的消除和低毒性 药物经体内屏障输送到靶器官的概述 二 物理化学性质1 从结构快速描述特征的规则 Lipinski规则 类药性5原则 分子量 500ClogP 5氢键给予体 5 NH OH数目的总和 氢键接受体 10 N O数目的总和 口服吸收好的化合物中 90 符合此规则 同时违背上述两项的化合物 成药的概率较小 Lipinski CAetal AdvDrugDeliveryRev 1997 23 3 Lipinski规则计算氢键数目实例 Veber规则良好口服生物利用度 大鼠 应符合 10个可旋转化学键 140 极性表面积 或 12个氢键总数 受体加供体 分子柔性 极性表面积 PSA 氢键数目是决定口服生物利用度的重要因素 Veber D F J Med Chem 2002 45 2615 2623 例 Lipinski规则Veber规则 氢键供体数 7可旋转键数 11分子量 543PSA 206ClogP 1 7氢键总数 19氢键受体数 12 根据计算 其口服生物利用度约5 例 神经肽YY1拮抗剂 效价 2 mol L氢键供体数 0氢键受体数 3分子量 369Logp 5 7PSA 17可旋转键数 6 效价 1nmol L 口服吸收差氢键供体数 1氢键受体数 6分子量 591Logp 7 3PSA 50可旋转键数 14氢键总数 6 Ruleof3 规则 Oprea T I 类先导化合物 Leadlikecompound 规则MW 300ClogP 3可自由旋转键 3氢键供体 3氢键受体 3极性表面积 60 作用于中枢的化合物结构特征 血脑屏障理化性质规则 Pardridge 氢键总数 8 10分子量 400 500非酸类化合物Clark和Lobell规则N O 6PSA 60 70 分子量 450LogD 1 3ClogP N O 0 例 三氟拉嗪碱类pka 7 81CNS 吲哚美辛酸类pka 4 18CNS 2 亲脂性 亲脂性是许多ADME Tox性质的主要决定因素之一LogP 化合物的所有分子均以中性形式存在的pH条件下 其分配系数的对数LogP Log Compd organic Compd aqueous LogD 某一特定pH x 条件下 化合物部分以离子形式 部分以中性分子形式存在 此pH条件下其分配系数的对数 LogDpH x Log Compd organic Compd aqueous 亲脂性的影响 LogP影响系列化合物的口服生物利用度 口服后被动扩散渗透的化合物 通常LogP中等者 1 3 吸收最佳 而LogP值更高或更低时 吸收都将降低 LogD7 4对类药性的影响 计算机预测亲脂性 70个市售药物LogD的文献值与计算值 PrologD软件 反相法测定亲脂性 Lombardo F etal J Med Chem 2000 43 2922 2928 3 pka Pka显示一种化合物的离子化能力 离子化能力是决定溶解度和渗透性的主要因素 当pH pka时 溶液中离子化分子与中性分子浓度相同 随着pka增加 碱性化合物的碱性增加 酸性化合物的酸性则随pka降低而增强 上市药物 碱性75 酸性20 非离子化5 Handerson公式 弱酸 碱 在不同pH值时分子态 离子态所占的比例 酸性和碱性亚结构及其对应的pKa举例 药物pKa举例 pKa对系列化合物活性的影响 计算机软件预测pKa方法 4 溶解度 TheimportanceofeffectivesolubilityindrugmoleculeswasconfirmedbyTakagietal whoreportedthatover55 oftheTop200orallyadministered immediatereleasedrugsintheUK Japan USandSpainintheyear2006 areclassedashighsolubility Takagi T etal AProvisionalbiopharmaceuticalclassificationofthetop200oraldrugproductsintheUnitedStates GreatBritain Spain andJapan Mol Pharm 2006 6 631 643 低溶解度化合物口服给药 吸收与生物利用度差人为造成生物测定活性值低测定结果错误 生物学和性质试验 药物开发困难 开发时间延长 制剂 无法制成静注剂型药物的肠道吸收和口服生物利用度 溶解度是决定因素之一 影响溶解度的基本结构特征亲脂性 取决于范德华力 偶极矩 氢键 离子作用分子大小 分子量 分子形状Pka 取决于官能团的电离能力晶格能 由晶体堆积和熔点决定LogS 0 8 LogPow 0 01 MP 25 S 溶解度 a 溶解度效应 溶解度对口服生物利用度的影响 b 标准和分类 在给定剂量和渗透率下 达到人体最大吸收所需要的最低可接受 目标 溶解度 溶解度和渗透性是实现最大吸收的两个主要因素 该图用于估算发现阶段化合物达到目标剂量 mg kg 时需要的溶解度 g mL 这取决于其渗透性 低 中 高Ka 分类 10 g mL溶解度低10 60 g mL溶解度中等 60 g mL溶解度高生理因素对溶解度及吸收的影响胃肠道 胃pH酸性 小肠pH酸性到中性 结肠pH碱性消化道种属差异食物 c 改善溶解度的结构修饰策略 改善溶解度的方法 首选结构修饰 a 加入可电离基团 含醚侧链 活性良好 溶解度低 5或6位引入含氨基侧链 溶解度大大提高 在不损失活性的条件下 抗肿瘤药物的溶解度提高 b 降低LogP 系列蛋白酶抑制剂随溶解度提高而吸收增加 c 加入氢键 供体或受体 如 OH NH2 d 加入极性基团 环氧化物水解酶抑制剂中引入极性基团和可电离基团提供了水溶性 e 降低分子量 低分子量 溶解度提高 低清除率 体内效价提高 CDK2抑制剂 f 面外取代 IC50 81nmol L溶解度未测出 IC50 2 6nmol L溶解度 5mg mL PNQX溶解度8 6 g mL肾内结晶 溶解度150 g mL AMPA GlyN受体拮抗剂 5 渗透性 渗透性 分子通过某个膜屏障的速度 化合物的渗透性因膜而异渗透性是肠道吸收和口服生物利用度的决定因素之一多数 95 上市药物的吸收机制 被动扩散 优化的对象 主要渗透机制 一个化合物的渗透性是上述所有对其可行的渗透机制的综合吸收转运 absorptivetransport 化合物从胃肠道到血流的通透分泌转运 secretorytransport 化合物向胃肠道方向的通透 特定化合物的综合渗透性是其所在部位各项条件动态相互作用 以及它们影响各种渗透机制的结果 这些条件包括浓度梯度 pH梯度 转运体亲和力 分子大小和极性 a 渗透性的影响 a 渗透性对生物利用度的影响 渗透性对一个酸性化合物口服生物利用度的影响示例 该化合物具有良好的效价 Ki 7nmol L 但渗透性和生物利用度很低 它的前药有良好的渗透性和生物利用度 PAMPA 平行人工膜渗透性试验 b 渗透性对细胞活性试验的影响 c 改善渗透性的结构修饰策略 a 离子化基团变为非离子化基团 渗透性对口服生物利用度的影响 b 增加亲脂性 将Xa因子抑制剂的R取代基从CH2NHCH3变为CH2N CH3 2后 Caco 2渗透性和生物利用度均增加 c 极性基团的等排取代 羧酸被四氮唑等排取代后 酶活性保持不变 而渗透性提高 导致其具有了细胞试验活性 Ki PTP1B 2 mol LCaco 2 1 9 10 7cm s具有细胞活性 Ki PTP1B 2 mol LCaco 2 1 10 7cm s无细胞活性 d 羧酸酯化 渗透性对PTP1B先导化合物细胞活性的影响 e 减少氢键 降低极性 极性或氢键增加导致被动扩散渗透性降低 PAMPA试验 f 缩小分子 不同取代基对渗透性的影响 g 引入非极性侧链 该系列苯丙氨酸二肽类化合物的Caco 2渗透性 顶膜侧到基底侧 单位为10 6cm s 随着亲脂性的增加而改善 溶解度和渗透性的分子特征常相互对立 结构特征对溶解度和渗透性的影响 三 改善代谢稳定性的结构修饰策略 1 针对一相代谢代谢稳定性的结构修饰策略 a 引入F封闭代谢位点 氟是最常用的封闭基团 对分子大小影响最小 5 HT1ACYP3A4IC50 mol L t1 2 min 0 0254 60 06352 3 b 引入其它基团封闭代谢位点 常见Cl Br 较大脂肪族取代基等 清除率 0 22ml min kg T1 2 5 9h清除率 0 030ml min kg T1 2 33h KiIC50AUC p o nmol L nmol L h g mL 100 041 00 5921 31 2 C 除去易代谢的官能团 d 环化 e 改变环的大小及手性 f 降低亲脂性 降低亲脂性可导致与具亲脂性结合区域代谢酶结合率的下降 提高代谢稳定性 g 替换不稳定基团