维甲酸在皮科的应用

维甲酸在皮科的应用,一、简介,二、药理,三、临床应用,系统应用,局部应用,四、问题,维甲酸是维生素A的衍生物.主要由人工合成。维甲酸分子结构由三部分组成，即环结构、多烯侧链和极性终末基团。 迄今已合成了三代维甲酸类药物。,是继皮质类固醇之后又一类被称为带有革命性的药物。,一、简介:,第一代：1969-1974年，改变在多烯侧链和极性终末基团。 全反式维甲酸 all-trans-retinoic-acid （维A酸 tretinoin） 维胺酸 viminic acid 维胺脂 viminate 外用：维特明 13-顺维甲酸 13 isotretinoin acid,第二代：1974-1978年合成，为单芳香维甲酸，改变在环乙烯 环部分。 阿维A酯 etretinate (银屑灵，Tigason)：1975年投入使用，证实对银屑病的治疗有良好前景。 阿维A酸 acitretin (neo tigason),第三代：1980-1984年合成，多芳香维甲酸，改变在多烯侧链。 芳香维甲酸 arotinoid 芳香维A酸乙酯 甲磺基芳香维A酸 乙炔维A酸 阿达帕林 外用：他扎罗汀，达芙文,二、药理,维甲酸的吸收、分布,异维甲酸 、全反式维甲酸、阿维A、他扎罗汀为水溶性，阿维A酯为脂溶性。进餐时或餐后服用，可以提高药物的生物利用度。可能机制： 增加药物的溶解度； 提高淋巴管对药物的吸收； 延长药物在胃肠道的停留时间。,血清中天然和合成的维甲酸类药均由血浆蛋白转运。水溶性的维甲酸类，在脂肪组织的沉积很少；脂溶性的维甲酸类药常沉积在脂肪组织中，导致药物的半衰期延长，增加药物的作用时间。乳汁中存在少量的异维甲酸，所以哺乳期禁用该药。,维甲酸的代谢、排泄,维甲酸类药的代谢主要在肝脏。阿维A酯在肝脏中水解成它的活性形式阿维A，经过异构化的作用转化为阿维A的顺异构体形式。 另外，依曲替酸、依曲替酯和l3一顺维申酸在体内可以互相演变。,维甲酸在肝脏中形成维甲酸-葡萄糖醛酸酯，经胆汁排出体外。 维甲酸类药物的半衰期由短到长的排列顺序是：全反式维甲酸、他扎罗汀、异维甲酸、阿维A、阿维A酯，半衰期依次是4060min、79h、1020h、50h、80160d。停用阿维A酯后，血浆浓度很快降到很低的水平，并维持2.9年，异维甲酸、阿维A停药一个月内即从机体中完全清除，故后者用于育龄期妇女较安全。,作 用,维甲酸在细胞水平的作用,细胞膜,维甲酸,细胞膜,细胞核,基因表达或表达抑制,CRABP,RARE,300个基因受到维甲酸的控制,治疗作用不期望出现的作用,DNA,COactivactor,XXXXXXX,RAR-RXR, , ,生物作用谱,分化,免疫调节,炎症,癌变,血管生成,抗萎缩,黑色素合成,增殖,维甲酸,1、促进正常角化：维甲酸在维持上皮组织正常角化过程中起重要作用。通过调节表皮的增生和分化，使角化过度和角化不全恢复正常。,2、减少皮脂分泌：13-顺维甲酸可明显减少皮脂分泌，并且有显著的量效关系。当维甲酸用量0.51.0mg/kg时,皮脂分泌减少75%80%。然而确切机制不清。,3、增强免疫功能：通过促进淋巴细胞和单核细胞分化，激活巨噬细胞和表皮郎格罕细胞，增强机体免疫功能，从而具有抗炎作用。,4、防治肿瘤：维甲酸可抑制致癌剂对角化上皮组织的早期损害和突变，因而对癌症有一定的预防作用。另外，通过调节角化和抑制RNA合成，可以使一些上皮癌缩小和消退。,5、对血液系统的作用：能抑制中性粒细胞的趋化作用，维持正常人骨髓细胞集落的生长。,6、对抗光老化的作用：全反式和异维甲酸可以抑制胶原酶的活性，使胶原纤维的降解减少，同时还可刺激光老化皮肤中真皮细胞合成1、3胶原纤维，全反式还可刺激真皮的锚纤维合成。,7 、对黑素形成的影响：具有两面性，一方，面维甲酸类药可活化luo氨酸酶活性，加速黑素的合成，尤其是在uv照射的情况下；另一方面， 又可以抑制黑素小体由黑素细胞向角质形成细胞中移入，从而减少表皮中的黑素。,8、对血管内皮的影响：可以诱导血管生成，增加血流量。然而体外的研究发祥，异维甲酸、阿维A酯、阿维A抑制微小血管内皮细胞增殖。,9、局部外用的皮肤变化：表皮增殖加快，表皮增生，桥粒减少，紧密连接出现被膜颗粒增加，最重要的是角质细胞丧失了互相粘合的能力，不能形成粉刺。,不良反应,唇炎、粘膜干燥、结膜炎、甲沟炎、脱发。皮肤弥漫大片脱屑、境界不清的淡红斑。高血脂，多发生于治疗后2-3个月，其中以13-顺维甲酸更明显。引起胚胎发育畸形，最严重的不良反应。肝功能受损。,一、系统应用,中枢神经系统毒性：昏睡、眼内压增高、头痛、心理改变。其它：胃肠不适、骨肥厚等 禁忌及应用注意：妊娠妇女、有严重肝功能损害者禁用应用前需排除妊娠，13-顺维甲酸停药后1个月以上方可怀孕。而芳香维甲酸需停药2年方能怀孕。 肝功能不全、高血脂应慎用。 . 大环内酯类、吡咯等CYP3A4酶抑制剂，可升高维甲酸的血药浓度，增加维甲酸的潜在毒性。 另外，维甲酸类药与MTX合用可增加肝毒性；酒精可使阿维A转化为阿维A酯，使药物在体内停留时间延长。,外用RA的特征性不良反应是皮肤干燥、脱屑、瘙痒。此类反应多发生于开始用药的头1个月，以后则逐渐耐受。0.05 或0.025全反式维A酸应用，不良反应轻，患者易接受。合理联合使用皮质类固醇可减少RA对皮肤的刺激性；运用保湿剂可使皮肤干燥、脱屑的症状得到缓解。,二、局部外用,不良反应依次为： l3一顺一维甲酸全反式维甲酸依曲替酯芳维甲酸乙酯。,维甲酸的临床应用,银屑病痤疮蕈样肉芽肿角化异常性皮肤病（Darie病、毛发红糠疹、鱼鳞病、角皮病）预防和治疗肿瘤皮脂腺和汗腺相关皮肤病（脂溢性皮炎、酒渣鼻、化脓性汗腺炎和头皮穿掘性毛囊周围炎）其他（皮肤型红斑狼疮、扁平苔藓、硬萎、移植物抗宿主病、HPV感染。）,一、系统应用,一、银屑病,RA中，阿维A酯和阿维A治疗银屑病疗效最好。现在阿维A酯已经被阿维A替代。 脓疱性银屑病(包括连续性肢端皮炎)对阿维A的疗效最好，其次是红皮病性银屑病。显著优于寻常型。对寻常型和关节病型银屑病反应欠佳，需联合用药。 单独应用适应症：脓疱型银屑病、红皮病性银屑病以及斑块状银屑病的维持治疗阶段。,阿维A,口服阿维A可以调节体内角质形成细胞的有丝分裂，抑制制胶原细胞的增殖，抑制角蛋白的产生，且有抗炎作用，从而使重症银屑病患者皮损的增生、分化恢复正常，减轻白细胞聚集而使脓疱消退。 外用：(1)调节角质形成细胞的异常分化，(2)改善增殖过度，(3)促进炎症消退。,对脓疱性银屑病患者：所用的初始量偏大，0.50.6 mg/kg /d。一般在1周内起效，很快控制病情后，逐渐减至维持量。 对红皮病性银屑病，大剂量阿维A所引起的皮肤黏膜不良反应可能会加重病情。故开始治疗时需考虑此因素，若患者不能耐受，可从较小剂量开始，阿维A 0.30.5 mg/kg/d。起效时间较脓疱性银屑病稍慢，一般需2周以上，当患者对阿维A的耐受能力增加时，加量至0.50.6 mg/kg/d或用较长的时间控制病情后，逐渐减至维持量。 斑块状银屑病在维持治疗中所用的阿维A剂量偏小，根据不同的个体有差异，一般30 mgd，维持36个月。,用法与用量,对顽固的斑块状银屑病，阿维A可与其它的抗银屑病疗法联合使用。如外用皮质类固醇、维生素D类药物、照光等。 阿维A和窄谱紫外线照射联合使用可同时减少阿维A、窄谱紫外线的剂量，在降低其不良反应的同时还可提高疗效。阿维A 的用量为2O一30 mgd，用1015 d后，合用窄谱紫外线照射，皮损基本消退后可单独用小剂量阿维A 10 15 mgd维持治疗。,二、痤疮,治疗痤疮的口服维甲酸类药有全反式维甲酸（all-trans-retinoic acid, atRA） 又称维A酸（tretinoin）异维A酸（isotretinoin）维胺脂（Viaminati）,各类抗痤疮药物作用环节,维甲酸类:（针对多个环节）降低角化细胞增殖,促进分化和凋亡减少炎症反应 (抑制多形核白细胞游走)减少皮脂产生,抗生素:杀死微生物,减少炎症反应,雌性激素、抗雄激素治疗:减少皮脂产生,过氧化苯甲酰:杀死微生物,糖皮质激素：减少炎症反应 (抑制多形核白细胞游走),维甲酸治疗粉刺,-抑制表皮增生-促进脱屑-减少透明角质颗粒-减少张力丝-促进角蛋白合成,全反式维甲酸,达芙文,-类似全反式维甲酸-抗炎症反应,全反式的治疗指数较低（80/40=0.2），口服副反应大. 一般只作外用.,1、全反式维甲酸,2、异维A酸,此药是瑞士罗氏药厂开发，商品名为Roaccutane，1982年9月经FDA批准，在美国正式上市 我国上海延安制药厂研制异维A酸软胶丸于1992年通过卫生部评审，于1995年上市,抑制皮脂分泌率使毛囊皮脂腺导管的细胞粘连减弱，达到角质细胞脱落正常，从而皮脂排泄畅通，抑制粉刺形成毛囊皮脂腺导管通畅，使粉刺内环境为非厌氧环境，从而抑制P-acne的滋生与繁殖继而减少P-acne所产生的胞外酶，抑制了甘油三酯的分解，形成不了游离脂肪酸，从而减少对毛囊壁的刺激，部分减少了炎症此药本身也有抑制中性粒细胞趋化及抑制溶酶体酶的释放作用抑制瘢痕形成,异维A酸作用机理的总结,异维A酸对痤疮发病各个环节均有抑制作用,皮脂腺肥大 高皮脂分泌率,PSD角化异常 形成粉刺,炎症损害,瘢痕形成,异维A酸,P. acne移 胞外酶 免疫反应,用法与用量,在系统应用的RA中，异维A酸对痤疮效果最好。 异维A酸(isotretinoin)：治疗结节性及囊肿性痤疮，聚合型痤疮，严重的脓疱型酒渣鼻，肥大型酒渣鼻，剂量开始时0.5mg/(kg.d)，服用4周，以后用维持量0.20.5mg/(kg.d)，需服用1220周。,异维A酸治疗痤疮的用量问题,国外作者一般对严重型用1mg/kg/d，对较轻的囊肿性用0.5mg/kg/d，疗程要长 国内一般用量比较低，为10mg 每日2次，疗程一般为68周。特别严重患者体重高于50kg 短期用10mg每日3次，12周后有严重口干等反应再改10mg日2次，减量后要维持34个月,异维A酸的副反应,一般较轻，严重的副反应为致畸，建议服药前一个、服药期间及停药后3个月应严格避孕，其他常见的不良反应有皮肤粘膜干燥、唇炎，皮肤潮红，脱屑、鼻衄、眼结膜干、脱发，偶见骨骼早期闭合，肝酶升高，甘油三酯增高，一般均为一过性,3、维胺脂,此药1978年为我国医科院药研所首创的第一代维甲酸类药，转让锦州制药厂生产，目前重庆华邦也生产此药，此药为维胺脂胶囊（Viaminati capsules），其结构式为：,目前华邦制药将此药微粉化后，在人体内吸收率高，有效血浓度更高，同时加入更有效的抗氧化剂，增加了稳定性，称三蕊胶囊,N-(4-乙氧碳基苯基)维甲酰胺,分子式 C29H37NO3 分子量447.6,维胺酯的作用机理,与异维A酸基本相同 调节上皮细胞终末分化阶段，使角质形成细胞，平均体积减少，发挥抗角化作用 减弱角质层的粘聚力 抗增生作用 免疫调节作用 抑制皮脂的分泌,用法用量及禁忌症,口服成人25mg50mg/每日三次（1.02.0mg/kg/d）高维生素A症慎用重症糖尿病、酒精中毒、脂代谢障碍者、孕妇育龄妇女服药期间及停药半年内应采取严格避孕,维胺酯副反应发生率,大部分表现轻微，停药可以恢复，一般均能耐受，不影响治疗,4、结语,口服维甲酸类药治疗痤疮是有效的但应根据不同类型及不同轻重的痤疮配合其他药物疗效更佳,外用,1、 痤疮：全反式维A酸、异维A酸、阿达帕林、他扎罗汀、维胺酯的外用制剂均可治疗痤疮他们是有效的粉刺溶解剂促进已有的粉刺引流，防止新粉刺形成使毛囊上皮的脱屑周期正常化，抑制痤疮丙酸杆菌的生长。2、皮肤的光老化：3、在美容中的应用：现多用于化妆品、美容，预防光老化的产生。4、色素性皮肤病：黄褐斑、日光性黑子、表浅的炎症后色素沉着斑对外用全反式维A酸反应好，多选用0.025 0.05的霜剂或凝胶剂5、银屑病：主要用于静止期、斑块状银屑病。以全反式维A酸(0.05 0.1)和他扎罗汀两种药物为主。临床疗效一般出现于用药后周，用药612周后皮损可明显消退。,6、角化性皮肤病：可与皮质类固醇、维生素D等药物合用，加强药物的疗效。减少药物的不良反应。7、HPV感染：RA可治疗扁平疣、寻常疣、尖锐湿疣，可配合其它的抗病毒药物同时使用。其作用机理可能：对抗皮损局部的角化过度；免疫调节作用；诱导表皮的