药理学钙拮抗剂

第十九章 钙通道阻滞药,钙是细胞内的第二信使，参与细胞多种重要功能的调节，包括心脏起搏、心肌细胞和骨骼肌以及血管平滑肌的兴奋-收缩耦联、血液凝集、神经递质的释放、腺体分泌及基因表达等 细胞内如游离钙超负荷细胞损伤组织器官功能障碍,钙通道阻滞药能阻滞钙离子通道，减少钙离子内流，降低细胞内钙离子浓度，临床主要用于心血管疾病的治疗,一、按对电压依赖性钙通道作用的选 择性分类（1987年WHO分类） 1、 选择性钙通道阻滞药 包括： 苯烷基胺类 维拉帕米、加洛帕米等 二氢吡啶类 硝苯地平、尼群地平、 尼莫地平、氨氯地平等 苯硫氮卓类 地尔硫卓、苄普地尔等,2、非选择性钙通道阻滞药 包括： 苯基哌嗪类 氟桂利嗪、利多氟嗪等 普尼拉明类 普尼拉明等 其它类 哌克昔林等,二、体内过程 口服吸收迅速完全，但因首过消除， 生物利用度都较低 几乎都在肝内代谢，肝功能不全者 应减量 半衰期相差大，维拉帕米、硝苯地 平、地尔硫卓约为4小时，氨氯地平 为3550小时,三、作用机制 钙通道分受体控制钙通道和电压依赖性钙通道，前者主要存在于非血管平滑肌上，后者主要存在于血管平滑肌上。药物与钙通道结合后，使钙通道蛋白构象发生改变，导致钙通道自动关闭,四、药理作用： 1、心脏 负性肌力作用 维拉帕米类最明显 阻滞Ca2+内流胞浆内Ca2+浓度 心肌收缩力，心肌耗氧量 因外周血管扩张反射性兴奋交感神 经，可抵消/大于其负性肌力作用， 如硝苯地平呈现正性肌力作用,负性频率和负性传导作用 阻滞Ca2+内流慢反应细胞的0相和 4相除极速率 房室结传导，窦 房结自律性 心率 此作用以维拉帕米、地尔硫卓最强， 而硝苯地平作用弱，其反射性作用反 使心率,对心肌缺血的保护作用舒张血管平滑肌心脏负荷 心肌耗氧量 间接保护缺血心肌，减轻心肌坏死 此外，还可改善细胞代谢，降低脂质过氧化和自由基产生，降低细胞凋亡，缩小缺血缺氧组织梗死范围,逆转心室重构作用阻滞Ca2+内流心肌细胞内Ca2+浓度 抑制血管紧张素等生长因 子的促生长作用逆转心室重构,2、血管1）舒张血管平滑肌主要舒张动脉，对静脉影响较小动脉中又以冠脉较敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，用于治疗心绞痛脑血管也较敏感，尼莫地平、氟桂利嗪舒张脑血管作用较强,也舒张外周血管，解除其痉挛，可用于外周血管痉挛性疾病）保护血管内皮细胞 机制：减少血管内皮新的损伤 阻止血小板细胞外Ca2+内流， 抑制血小板聚集 降低红细胞内Ca2+浓度，增加 红细胞变形能力，降低血液粘 滞度,3）逆转血管重构 能减少血管紧张素等多种生长因子 的分泌，逆转血管重构3、对血小板和红细胞的作用 抗血小板聚集、增加红细胞变形能力， 降低血液黏度,4、抗动脉粥样硬化 机制：抑制细胞内钙超载，抑制血小 板聚集，舒张血管，抑制平滑 肌细胞增生5、对神经系统的作用 抑制神经元的电活动，能对抗癫痫发 作，增强吗啡的镇痛作用,6、平滑肌对支气管平滑肌松弛作用较明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌,五、临床用途 1、心脏疾病 1）心绞痛 变异型心绞痛：硝苯地平疗效最佳 稳定型心绞痛：各类钙通道阻滞药 均可用 不稳定型心绞痛：维拉帕米、地尔 硫卓疗效较好,2）心律失常 维拉帕米、地尔硫卓减慢心率作用较明显，用于室上性心动过速和后除极触发活动所致的心律失常3）心功能不全 氨氯地平较常用4）肥厚性心肌病,2、外周血管疾病 1）高血压 硝苯地平类用于控制严重高血压，维 拉帕米和地尔硫卓可用于轻度和中度 高血压 兼有冠心病者宜选用硝苯地平 伴有脑血管病者当用尼莫地平 伴有快速型心律失常者最好选用维拉 帕米,2）外周血管痉挛性疾病 硝苯地平、氟桂利嗪、利多氟嗪可用 于血栓性脉管炎、雷诺病等的治疗3、脑血管疾病 1）蛛网膜下腔出血 宜用尼莫地平 2）缺血性脑血管疾病 尼莫地平、氟桂利嗪可用于治疗短暂 性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞 等,3）突发性耳聋 宜用尼莫地平 4）偏头痛 宜用尼莫地平、氟桂利嗪4、其他 用于预防动脉粥样硬化、支气管哮喘,六、不良反应 1、一般反应 毛细血管扩张颜面潮红 脑血管扩