帕金森病-中西医内科

帕金森病(Parkinson disease, PD),东直门医院老年病科杨承芝,一、概念,帕金森病综合征：以震颤、运动迟缓、肌张力增高和姿势平衡障碍为临床特征的一组疾病症侯群。帕金森病：病因不明的帕金森病综合征。继发性帕金森病：由已知原因所致的帕金森病综合征，如脑炎或MPTP引起的。帕金森病叠加综合征或非典型性帕金森病：具有帕金森病综合征和其它症状的一组神经变性疾病。,帕金森病综合征分类（1）,原发性帕金森病(Primary)继发性帕金森病(Secondary)药物引起（抗精神病药）感染（脑炎、梅毒）代谢性（肝脑变性、缺氧、甲状腺功能紊乱）结构性（脑肿瘤、脑积水、脑外伤）中毒性（CO、二硫化碳、锰、氰化物、MPTP）血管性（动脉硬化）,帕金森病综合征分类（2）,帕金森叠加综合征(Parkinsonism-plus syndrome)进行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy, PSP)多系统萎缩（Multiple system atrophy，MSA）纹状体黑质变性（Striatonigral degeneration，SND）Shy-Drager综合征（SDS）橄榄桥脑小脑萎缩（Olivopontocerebellar atrophy，OPCA）皮层基底节变性（Corticobasal degeneration,CBD）弥散型路易小体病（Diffuse Lewy body disease,LBD）,帕金森病定义,帕金森病：是以静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和姿势平衡障碍为主要临床特征的神经退行性疾病。病理特征是黑质DA能神经元变性缺失和路易小体形成。指原发性帕金森病。原因不明。,二、 帕金森病的研究历史 四个重要里程碑：1. 1817年 英国James Parkinson 对该病的描述；2. 20世纪60年代病理、生化的发现与治疗进展：1960年Zhringer和Hornykiewicy发现PD中脑黑质DA能神经元变性和纹状体DA减少，认为是产生PD运动症状的主要因素。随后，导致了应用左旋多巴治疗PD的新纪元。3. 1983年Langston等发现MPTP可引起PD症状。4. 20世纪90年代中期相继发现了一些与PD有关的基因突变。如-Synuclein、Parkin,ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY. (Paralysis Agitans.),Monograph by James Parkinson1817,James Parkinson,三、流行病学,1. 发病率：全世界： 524/105 （美国: 20.5/105 ；日本10.2/105 ） 2. 患病率：全世界：57-371/105 未诊断率：35%-42% 北京、上海和西安调查：65岁2 .1%，约4070%未诊断随年龄增长而增高：50岁为1%，60岁以上为2%。3. 发病年龄平均 62.4 岁30岁前少见; 40岁前 4-10%,四、病因与发病机制,不清：遗传因素环境因素年龄老化氧化应激免疫学异常兴奋性毒性及钙的细胞毒作用线粒体损伤细胞凋亡个体易感性（遗传因素）是基础；环境因素是诱因；年龄老化是促发因素；氧化应激、兴奋性毒性、免疫学异常是其过程；线粒体功能异常是其最终途径，而黑质DA能神经元变性、死亡是其结果。,PD发生的相关因素（一）,危险因素：年龄老化、PD阳性家族史、脑外伤、精神刺激或压力、环境毒素暴露、感染因子保护因素：食用维生素E、多种维生素、鱼肝油、吸烟,PD发生的相关因素（二）,吸烟与PD负相关的可能解释：（1）烟草中的成分如尼古丁可能诱导人体的解毒酶系统，从而增强吸烟者对所接触毒素的代谢和对环境毒素损伤的抵抗能力；（2）PD病人可能具有某种性格特征而使病人不喜欢抽烟；（3）由于某种遗传缺陷而使病人既不喜欢抽烟，同时对某些环境毒素的暴露更加易感（如解毒酶的遗传多态性）；（4）吸烟对PD有直接的保护作用,五、帕金森病的病理生化改变,病理： 1. 黑质和蓝斑核含黑色素的多巴胺神经元大量丧失 （ 50 70 ）以及胶质细胞增生。 2. 路易（Lewy）小体：胞桨内园形嗜酸性致密包含体 ，周围呈晕轮状。含大量共核蛋白 。生化： 纹状体多巴胺含量显著减少（ 80 99 ）。该 生化异常与临床症状的严重程度成正比。,六、帕金森病的临床特点,静止性震颤运动迟缓肌张力增高姿势平衡障碍,1. 帕金森震颤,多数患者以震颤为首发症状。静止性震颤，46次/秒。多为不对称性。情绪激动或精神紧张时加剧，睡眠中可完全消失。部位：从一侧上肢远端开始，逐渐扩展到同测上肢及对侧上下肢，也可累及下颌、口唇、舌或头部。,2. 运动迟缓,指病人有（1）运动起动困难和（2）动作执行困难，是病人最常见和较特殊的表现。早期以肢体远端受累对左旋多巴治疗反应好,运动迟缓的具体表现,一般性表现：动作启动困难自主动作变慢、幅度变小重复动作易疲劳做序列性动作困难不能同时做多个动作僵住,特殊表现：解系鞋带、扣纽扣难“小写症”“面具脸”手摆动减少,3. 肌强直,初期患者感到患肢运动不灵活，有僵硬或紧张的感觉，出现动作困难。对侧肢体的自主运动可诱导出肌张力的增高。“铅管样强直”、“齿轮样强直”。 折刀样强直？,4. 姿势平衡障碍,屈曲姿态慌张步态重心不稳，晚期坐立困难，甚至不能自理。,5. 其他,植物神经功能紊乱现象，如唾液和皮脂腺分泌增多，汗分泌增多或减少。小便排泄困难或/和直立性低血压，多在疾病晚期，使用左旋多巴后。疾病晚期，部分病人可合并痴呆或抑郁等精神症状。,七、诊断,1. 病史：起病缓慢，亚临床期4-6年，无脑炎、一氧化碳中毒、锰接触史以及服用酚噻嗪类药物史，2. 临床症状：震颤、运动障碍，强直3. 体征：前屈姿势，慌张步态，写字过小症，面具脸4. 对抗PD药物的治疗反应：左旋多巴治疗效果好,国内外有关帕金森病的诊断标准 1. 1984年全国锥体外系疾病讨论会提出 原发性帕金森病的诊断标准： （1 ）至少要具备四个典型症状和体征（静止性震颤、少动、僵直和位置性反射障碍）中的二个； （2）是否存在不支持诊断原发性帕金森病的不典型症 状和体征，如锥体束征、失用性步态障碍、小脑症状、意向性震颤、凝视麻痹、严重的植物神经功能障碍、明显的痴呆伴有轻度锥体外系症状； （3） 脑脊液中高香草酸减少，对确诊早期帕金森病和对特发性震颤、药物性帕金森综合征与帕金森病的鉴别是有帮助的。,2. 1991年Calne 帕金森病的诊断标准： （1）可能是帕金森病：有震颤(静止性或姿势性)、强直、运动徐缓三项中的任何一项者（2）初诊为帕金森病：在静止性震颤、强直、运动徐缓、姿势反射障碍四项主要症状中，具有两项；在不对称性震颤、强直、运动徐缓中有一项表现明显者 （3）确诊为帕金森病：在静止性震颤、强直、运动徐缓、姿势反射障碍四项中具有三项，其中有两项表现明显者；在前三项中有一项不对称者,3. 帕金森病疾病临床分期,Hoehn-Yahr 疾病分期评分 I 期 ： 单侧受影响II 期 ： 双侧受影响但无姿势平衡障碍 III 期 ： 出现姿势平衡障碍IV 期 ： 病人日常生活明显受限 ，但在他人 帮助下仍可进行 一定活动V 期 ： 病人生活完全不能自理 ，必须卧床,辅助检查：,1.生化检测：脑脊液HVA2.神经功能影像技术（SPECT、PET ）： 早期DAT 、早期D2受体 后期D2受体 3.磁共振波谱（MRS）：测定体内代谢物的唯一的一种无创技术。基底节NAA/Cr和NAA/Cho ，是神经元缺失和功能障碍的标志。尚处于研究阶段。,八、帕金森病的鉴别诊断,1. 原发性震颤,2.继发性帕金森综合征 有明确病因：如血管性帕金森综合征：帕金森病症状发生前多有高血压、中风发作史，或伴有假性球麻痹、轻偏瘫、锥体束征等体征； 急性或亚急性起病，阶梯性进展； 肌强直明显、震颤较轻；颅脑CT或MRI可见基底节区多发性腔隙梗塞灶；左旋多巴治疗效果不明显。,药物性帕金森综合征 有长期服用抗精神病、抗抑郁药物（氯丙嗪、氟哌啶等突触后多巴胺能受体阻剂）、降血压药物（利血平等可阻抑多巴胺的贮存）、钙离子拮抗剂（脑益嗪、氟桂嗪等）病史； 临床表现肌强直重于静止性震颤； 大部病人停药后逐渐恢复，左旋多巴治疗无效。,脑炎后帕金森综合征 临床上少见，其特点是： 可发生于任何年龄，40 岁以上多见； 有发热、昏睡、眼肌麻痹史； 起病和进展快，但到一定阶段多停止进展； 左旋多巴治疗无效。,3. 帕金森病叠加综合征 进行性核上性麻痹 （PSP） （1）病因不明,可能与tau基因异常有关，形成神经原纤维缠结；也可能因一些神经营养因子缺乏，促使神经元坏死、凋亡； （2）多发于中、老年人，男性多于女性； （3）核上性眼肌麻痹（垂直凝视麻痹特别是向下凝视受限最早出现，被动运动头部时反应性眼球运动存在） 是特征性临床表现之一； （4）颈肌过伸（运动不能和肌强直主要在躯干肌）是另一个特征性临床表现； （5）反复跌倒特别是向后跌倒是重要体征； （6）大多数病人有精神障碍、皮质下痴呆；可有锥体束征。,PSP诊断标准：（1）病人40岁以上缓慢发病，进行加重，无家族史， 神经影像检查无相关的结构异常；（2）主要诊断依据是核上性眼肌麻痹、反复跌倒，（3）参考的症状和体征有9个：运动减少、表情少无瞬目、肌强直以躯干为主、颈后仰、坐椅子过度向后靠、步距宽步态拖曳、假性球麻痹、锥体束征阳性和痴呆或人格改变。具备 核上性眼肌麻痹 +反复跌倒+参考症状中的2项 核上性眼肌麻痹 + 参考症状中的3项 反复跌倒 + 参考症状中的5项者即可诊断。,九、PD治疗,改善病人运动协调功能-康复增加神经递质传递功能-对症治疗阻断神经细胞的变性和死亡-治愈,1. 治疗原则,2. PD治疗方法,药物治疗 抗胆碱能药物 促多巴胺释放药物 左旋多巴类制剂 多巴胺受体激动剂 B型单胺氧化酶抑制剂（MAO-BI） 儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂（COMT-I） 脑保护剂,外科治疗毁损术（苍白球或丘脑）脑深部刺激术（DBS）干细胞治疗基因治疗,2.1 多巴胺受体激动剂,作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中、晚期病人。它不易引起异动症和症状波动，并可推迟和减少多巴制剂的使用。 机制：直接作用突触后多巴胺受体。 使用：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量应个体化。副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模糊等。睡眠发作是值得注意的副作用。,多巴胺受体激动剂,嗅隐停,协良行,泰舒达,药 物,剂 量,作 用 受 体,7.5-20mg/d,D2 + ， D1,0.25-1.5mg/d,D2 + ， D1 +,50-150mg/d,D2 + ， D3 +,2.2 单胺氧化酶B抑制剂,作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中期病人。可能有神经保护作用？它不易引起异动症和症状波动。机制：抑制多巴胺的氧化降解，减少氧化自由基的生成。 使用：司吉林(seleegiline)，2.5-5mg, 两次日。副作用：消化道症状、体位性低血压。失眠多见，故不宜晚上用。,2.3 左旋多巴制剂,左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的药物。 作用：对各期病人均有效。但一般主张在病人出现姿势平衡障碍或工作受到影响时使用。它对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效。 机制：补冲外源性多巴胺前体,左旋多巴制剂治疗原则,治疗原则： 以小剂量缓慢开始，剂量应个体化（病人需求和生活质量），求长效，而不求全效。一般62.5-125mg bid，每2-4天后，加125mg/天，以达到能维持一般生活质量的最低剂量为维持剂量。饭前或饭后1小时服用,左旋多巴剂型：复方多巴标准片（普通片）： 美多巴：左旋多巴与苄丝肼按4：1组成，250mg,125mg 心宁美：左旋多巴与卡比多巴按10：1组成，250mg, 125mg复方多巴控释剂 息宁控释片：左旋多巴200mg+卡比多巴50mg 美多巴-HBS：左旋多巴100mg+苄丝肼25mg+赋形剂 弥散型美多巴：左旋多巴与苄丝肼按4：1组成 L-Dopa乙酯：皮下注射或肌肉注射， 150400mg/日,2.4 儿茶酚甲基转移酶（COMT）抑制剂,作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血桨浓度；可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑；机制：抑制外周和或中枢多巴的降解代谢，使血浆或脑内多巴胺明显增加；适用症：出现剂末效应或“开-关”现象，与左旋多巴同时服用；药物：恩托卡朋(entacapone，comtan) ；200 mg，每日5次；答是美（tasmar） 100 200 mg，每日3次副作用：肝脏损害,2.5 其它对症治疗：抗胆碱能药物,1867年Ordenstein首先使用 作用：只对以震颤为主的早期病人有效 机制：乙酰胆碱抑制剂 药物：安坦 (2-4mg tid)副作用：口干、排尿障碍、扩瞳、心动过速、记忆减退、意识模糊等。对岁 以上和有认知障碍者不用。,2.5 其它对症治疗：金钢烷胺,1969年Schwab等使用 作用：早期病人的运动迟缓和震颤、或与左旋多巴联合用药，可出现耐受性。 机制：促进神经末梢释放DA，减少DA再摄取。 药物：金钢烷胺 (50-100mg, bid or tid)副作用：少，恶心、眩晕，可加重精神症状。肾功能减退时不用。忌急撤药。,2.6 外科治疗,毁损术（苍白球或丘脑）脑深部刺激术（DBS）适应症： 药物治疗失效；不能耐受或出现异动症者； 对症状较轻，以震颤、强直为主且偏于一侧者效好，术后仍需药物治疗,复方多巴临床应用中的问题,(1)什么时候开始服用复方多巴？ 大多数PD病人对左旋多巴治疗疗效显著，尤其在治疗35年之内，但长期服药疗效减退。75%病人在用药5年后出现症状波动、运动障碍以及精神症状。 两种观点：一种认为早期使用左旋多巴以早期改善病人症状，提高生活质量；一种认为尽量推迟使用左旋多巴，以免短期内出现难以处理的并发症。 处理：慎重考虑左旋多巴的利弊，一般根据病人年龄、工作性质、疾病类型等具体情况决定治疗方案。,(2)复方多巴疗效与饮食关系,高蛋白饮食可影响左旋多巴的疗效。影响左旋多巴在小肠的吸收；高浓度氨基酸阻碍左旋多巴通过血脑屏障。一般主张餐前1小时，或餐后2小时服药。禁服维生素B6。,（3）长期服用左旋多巴出现的合并症,症状波动： 剂末现象或疗效减退； “开-关”现象； 冻结。运动障碍（异动症）：剂峰多动；双相多动；肌张力障碍。,L-dopa 的合并症,药效,并发症,病程,5 年,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,DA储存,2.0,1.37,认知功能障碍,1.47,左旋多巴疗效减退的阶段性,Stage I: 感觉不到每次剂量之间的差别Stage II: 感觉中午药效减退Stage III: 睡眠后症状改善效果消失，早晨动作不能及足肌张力不全Stage IV: 开始较常出现剂未现象，“开”时间逐渐缩短Stage V: 频繁出现剂未现象、突然出现的开-关现象,剂未现象,长期使用左旋多巴制剂后出现的有规律的、可预测的药物疗效减退即每个剂量药物作用的时间缩短并小于4小时，而且药物的疗效也逐渐减退。以运动波动为最常见调整方法:改换缓释片（息宁）, or 增加美多芭次数减少美多芭, 增加恩托卡朋或激动剂,“开-关”现象,是迅速发生的异动症与运动不能双相交替的现象，在“关”期常伴明显的无动症，而“开”期又出现明显的异动现象。多见于病情较为严重的患者与病人服药时间、药物血浆浓度无关无法预测关期的发生时间处理：避免使用控释剂 换用DA受体激动剂 或加用COMT-I,症状波动原因,外周原因:胃排空速度减慢 饮食中蛋白太多 血中半衰期缩短 中枢原因:对多巴胺受体脉冲式刺激多巴