抗心律失常药

第24章 抗心律失常药（Antiarrhythmic Drugs),本节内容,1、心律失常的概念2、正常心肌电生理3、心律失常的形成4、抗心律失常药的作用机制5、抗心律失常药的分类,复习,对心脏解剖结构进行复习。对体循环和肺循环进行复习。,左心房,主动脉弓,肺动脉,心尖,上腔静脉,左心室,右心房,右心室,图24-1 心脏外型,图12-2 心脏切面图,图12-3 体循环和肺循环,概述,心律失常（arrhythmia):是指心跳频率或节律的异常。心律(heart rhythm)：即节律，心率(heart rate)：即频率。许多情况下均可能发生心律失常，如应用强心苷治疗病人，心律失常发生率接近25%，麻醉病人和急性心肌梗死病人的发生率分别为50%和80%以上。,概述,心率过快、过慢或心跳节律不同步都会减少心输出量，因此对某些心律失常，需要采用药物治疗。对可能引起心室纤颤的病人，抗心律失常药能挽救其生命，但抗心律失常药对某些病人可能引起致死性的心律失常。因此是否采用抗心律失常药治疗，对不同病人需要认真斟酌利弊。建议没有症状和症状轻微的心律失常应避免使用抗心律失常药。,概述,心律失常的分类缓慢型：窦性心动过缓、房室传导阻滞等。 用异丙肾上腺素或阿托品治疗。快速型：如心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性心动过速和过早搏动等，将用本章所讲的抗心律失常药物治疗。心律失常也可以采用非药物疗法，如采用起搏器、心脏复律、导管消融术和外科手术等。,第一节 正常心肌电生理,正常情况下，窦房结可产生每分钟60100次有节律的冲动，并快速地传导通过心房到达房室结，这是房室间唯一的通路。冲动在房室结传导时有一个延搁，约需要0.15s然后，冲动沿浦肯野纤维系统迅速传播到整个心室，在0.1s的时间内激活整个心室，因此使心室肌同步收缩，排出血液。,图12-4,一 、正常心肌细胞膜电位,1.静息电位(resting potential)：心肌在静息状态时，膜内电位负于膜外，约为-90mv，处在极化状态，这是由于心肌细胞内高浓度的K+外流所造成的。2.动作电位（action potential，AP)：心肌细胞兴奋时，先后发生去极化与复极化而形成动作电位。,快反应细胞：心脏工作肌和传导系统细胞（心房肌、心室肌、蒲肯野纤维）膜电位大，除极速率快，属“快反应细胞”，它们的舒张期自动除极由Na+内流所启动。慢反应细胞：窦房结、房室结细胞膜电位小，除极速率慢，属“慢反应细胞”，它们的舒张期自动除极主要由Ca2+内流所致。,静息电位,心肌细胞膜电位,30 0-70-90,mv,APD,0相Na+内流,1相K+外流Cl-内流,2相K+外流,Ca2+内流,3相K+外流,4相Ca2+或Na+内流,AP,动作电位的时相,0相（除极期）：Na+快速内流1相（快速复极初期）： K+短暂外流和CI-内流2相（缓慢复极期） ：Ca2+及Na+（少量）内流，同时有少量K+外流和CI-内流3相（快速复极末期） ： K+外流4相（静息期） ： 在非自律细胞细胞膜维持在内负外正的的极化状态，在自律细胞则由于Na+或Ca2 +缓慢内流，发生自发性舒张期缓慢除极，当达到阈电位时，将重新激发动作电位，引起再一次兴奋。0-3相合称为动作电位时程（action potential duration， APD）。,0相：Na+内流，1相：K +外流，Cl-内流，2相：Ca + 、Na +内流；K +外流、Cl -内流，3相：K +外流，4相：Na + 、Ca +内流。,600,V/s,300,-100,-75,-50mv,正常,奎尼丁,二、膜反应性（membrane responsiveness)膜反应性是指心肌细胞在不同电位水平受到刺激时所表现的去极反应，即刺激所激发的0相上升最大速率（Vmax）与膜电位水平之间的关系。两者关系呈倒S状曲线，即膜反应曲线。可见， Vmax与膜电位水平有关，静息电位水平的负值越大，0相上升速度愈快，振幅愈大，冲动传导速度也快。反之，则传导速度慢。如图，奎尼丁可降低膜反应性。,膜反应曲线图,三、有效不应期 （Effective Refractory Period，ERP）在复极过程中，只有当膜电位恢复到 -60mv时，细胞才能对刺激发生可扩布的兴奋，引起又一次动作电位。自除极开始到发生可扩布的兴奋这一段时间间隔即为有效不应期。其与动作电位相一致。一般用ERP/APD来反映，比值增大意味着不易发生快速型心律失常。,图12-7,第二节 心律失常发生机制,很多因素可以促使产生心律失常或使心律失常加剧， 心肌缺血缺氧，酸中毒，或碱中毒，电解质紊乱，内源性或外源性儿茶酚胺增多，药物中毒等。 所有的心律失常均是由于冲动形成异常和冲动传导异常或两者兼有所引起的。,一、心律失常的形成,心律失常发生的原因可归纳为： 1、冲动形成的异常 2、冲动传导的异常， 3、二者兼有。,1、冲动形成异常,（1）异位节律点自律性增高（enhanced automaticity）正常情况下，窦房结自律性最高，控制全心的活动。而心房传导系统、房室结、浦肯野纤维虽为自律细胞，但自律性较低，它们为潜在起搏点。如果窦房结功能降低，或潜在起搏点的自律性增高，均可导致冲动形成异常，出现心律失常。心房肌、心室肌这些非自律细胞，当其静息电位水平负值减小到-60mV以下时，也可出现自律性，引起心律失常。,阈电位,最大舒张电位,1.舒张期除极坡度增大(除极速度加快） 2. 阈电位下降（变深） 3.最大舒张电位上升（变浅）,决定心脏自律性增高的因素,图12-9 最大舒张电位和阈电位与自律性的关系,(2).后除极和触发活动,后除极：是指在一个动作电位中继0相去极化以后所发生的去极。其频率较快，振幅较小，膜电位不稳定，一旦这种振荡性去极化引起可扩布的动作电位，则产生异常冲动发放，即所谓的触发活动。根据后除极发生的时间不同，可将其分为:早后除极(early afterdepolarization, EAD)迟后除极(delayed afterdepolarization, DAD).,早后除极多发生在AP的2相和3相，主要是Ca2+内流增多所致。复极化时间过长易于发生EAD， Ca2 +拮抗剂可以通过阻滞钙通道，抑制Ca2 +内流消除早后除极引起的触发活动。DAD发生在完全复极的4相中，是细胞内Ca2+过多而诱发短暂Na+内流所致。Ca2+拮抗剂和钠通道阻滞剂可以抑制迟后除极。,2.冲动传导异常折返形成,单纯性传导障碍：冲动传导异常包括传导减慢、传导阻滞，如房室结传导或房室束支传导阻滞。由于房室传导主要由副交感神经控制，因此，一些房室传导阻滞可采用阿托品纠正。 折返（reentry）：指一个冲动沿着环行通路传导返回到其起源的部位，并可再次激动而继续向前传播的现象。,浦肯耶纤维末梢1.正常冲动传导 2.单向阻滞和折返形成,折返形成机制图,1,2,A,A,B,B,C,C,图12-10,图12-11,图12-13,图12-14,图12-15,形成折返的条件：,心肌组织在解剖上存在环行通路在环行通路的某一点上形成单向传导阻滞，使该方向的传导中止，但在另一个方向上，冲动仍能继续传导；回路传导的时间要足够长，逆行的冲动不会进入单向阻滞区的不应期；邻近心肌组织ERP长短不一。,冲动的折返途径可能限定在非常小的心肌组织区域，如房室结或邻近心肌，也可发生在包括心房或心室壁的大部分区域。单个折返早搏；连续折返心动过速；多个微型折返颤动、扑动。凡能消除单向传导阻滞（改善传导）或使其变为双向传导阻滞（加强传导抑制）以及延长ERP的药物均可消除折返，具有抗心律失常作用,预激综合症,在房室结附近若有异常侧支返回心房，可形成正向或逆向冲动环行通路，称为预激综合症（preexcitation syndrome),可发生顽固性阵发性心动过速，称WPW综合症（Wolff-Parkinson-White-Syndrome),心房旁路:由普通工作心肌组成的肌束（Kent束）连接心房与心室，使心房冲动提前激动心室的一部分或全部,图12-12 WPW中房室折返环路的形成,二 抗心律失常药的作用机制,药物的抗心律失常作用主要是通过：降低心肌自律性消除折返减少后除极和触发活动,1.降低自律性,奎尼丁抑制快反应细胞4相Na+内流，使4相除极减慢而降低自律性。维拉帕米抑制慢反应细胞4相Ca2+内流，而使4相除极减慢，自律性降低。苯妥英钠促进K+外流而增大最大舒张电位，使MDP与阈电位的距离加大而降低自律性。,增强膜反应性，改善传导而取消单向阻滞，可停止折返激动。 如苯妥英钠、利多卡因可促进K+外流 增加最大静息电位，使0相除极和传导速率加快，消除单向阻滞。,2.消除折返,1.苯妥英钠改善传导,抗心律失常药消除折返原理示意图,1,A,A,B,C,C, 减弱膜反应性，减慢传导，使单向阻滞变为双向阻滞，亦可终止折返激动。 如奎尼丁可抑制Na+内流，使0相除极和传导速率减慢，单向阻滞变双向阻滞，消除折返。,抗心律失常药消除折返原理示意图,1,2,A,A,B,B,C,C,苯妥英钠改善传导,奎尼丁抑制传导,（3）改变ERP及APD而减少折返,奎尼丁，普鲁卡因胺，胺碘酮能抑制Na+通道，延长ERP。利多卡因，苯妥英钠能同时缩短APD和ERP，但缩短APD的程度大于缩短ERP的程度，使ERP/APD增大，即相对延长ERP而取消折返。使邻近细胞不均一的ERP趋向均一的药物也可阻滞折返的发生。,ERP和APD与折返的关系,3.减少后除极和触发活动,钙拮抗药阻断Ca2+内流，减少后除极，钙拮抗药与钠通道阻滞药分别降低细胞内Na和Ca2+内流，减少触发活动。,三、抗心律失常药的分类,I类：Na+通道阻滞药Ia类：适度阻滞Na+通道，奎尼丁、普鲁卡因胺等Ib类：轻度阻滞Na+通道，利多卡因、苯妥因钠Ic类：重度阻滞Na+通道，普鲁帕酮II类： 肾上腺素受体阻断药，普奈洛尔等III类：选择性延长APD的药：胺碘酮IV类：Ca2+通道阻滞药，维拉帕米等,小结,本节主要给大家讲解了动作电位的5个时相及形成的离子基础 ，同时介绍了膜反应性和ERP和APD。本节的重点是心律失常的形成和抗心律失常药的作用机制。,思考题1.简述心律失常的形成原因。2.简述抗心律失常药的作用机制。3.简述抗心律失常药的分类及各类 的代表药物。,第3节 常用抗心律失常药,Ia类：奎尼丁(quinidine)药理作用 1、降低自律性 ：由于阻断钠通道，减慢Na+内流和抑制K+外流，降低4相除极斜度，从而降低心房、心室和浦氏纤维的自律性。2、减慢传导速度 ：能降低心房、心室、浦肯野纤维等的0相上升最大速率和膜反应性，因而减慢传导速率。使在病理情况下的单向传导阻滞变为双向传导阻滞，从而取消折返。 3、延长不应期：延长心房、心室、浦氏纤维的ERP和APD，其中对ERP的延长更为明显，因而可取消折返。4、对植物神经系统的影响：有明显的抗胆碱作用，阻抑迷走神经的效应。同时还有阻断受体的作用使血管舒张，血压下降。,奎尼丁对心室肌动作电位、单极电图（中）及ERP、APD影响的模式图为正常情况-为给奎尼丁后情况,奎尼丁的临床应用,特点：广谱、作用迅速、疗效显著，但安全范围小、不良反应多，限制了其应用。临床应用： 转复和预防心房颤动和扑动 转复和预防室上性和室性心动过速 治疗频发室上性和室性早搏,奎尼丁的不良反应,胃肠道:恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲金鸡纳反应：胃肠道反应+CNS症状(耳鸣、视听力障碍、晕厥、谵妄等）过敏反应：血管神经性水肿、血小板等心血管反应：低血压、心衰、心律失常等奎尼丁晕厥或猝死：偶见，严重；病人出现意识丧失、四肢抽搐、呼吸停止、严重心律失常甚至死亡,奎尼丁晕厥的处理,立即行心肺复苏：人工呼吸、胸外心脏按摩、电除颤等。静滴异丙肾上腺素或注射阿托品：使心率增快110bpm补充碳酸氢钠或乳酸钠，促进K+进入细胞静脉补钾及补镁：使复极趋于一致,奎尼丁的应用注意事项,收缩压明显下降（12kPa）、心率减慢（60bpm）、QRS时限延长25% 50%，均宜停药观察。用本药复律时病人必须住院。心衰、血压过低、严重窦房结病变、高度房室结传导阻滞和妊娠患者禁用药物相互作用：与药酶诱导剂合用时可加速其代谢；与地高辛合用时应减少地高辛的用量；与普萘洛尔、维拉帕米、西米替丁合用时应减少本药的用量。,Ib类：利多卡因、苯妥因钠、美西律,轻度降低0相上升最大速率，略能减慢传导速度；在特定条件下且能促进传导。抑制4相Na+内流，降低自律性。促进K+外流，缩短复极过程，且以缩短APD更为显著。,利多卡因(lidocaine),药理作用降低自律性：蒲氏纤维减慢或加速传导 治疗量:细胞外高K+传导 细胞外低K+/损伤传导 心梗缺血传导 高浓度:传导相对延长ERP： K+外流复极加快- APD； 2相少量Na+内流 2相平台期缩短- ERP ERP/ APD比值（相对延长）消除折返,临床应用: 窄谱，用于室性心律失常，如急性心梗患者的室早搏、室速及室颤，可作为首选药；此外对各种器质性心脏病引起的室性心律失常均可使用。不良反应: 发生率为6%，多在静注时发生，主要有神经系统症状。,苯妥因钠(phenytoin),商品名为大仑丁(dilantin),药理作用与利多卡因相似，且可直接抑制洋地黄中毒所致的触发活动，促进房室结传导，并与洋地黄竞争Na+-K+-ATP酶。主要用于室性心律失常，尤其是洋地黄中毒所致的更为有效（首选药）；对其它原因引发的室性心律失常也有效。不良反应：静脉注射太快可致呼吸、心脏抑制，以及室颤、低血压等。,Ic类：氟卡尼(flecainide) 普罗帕酮(propafenone，商品名为心律平),重度阻滞Na+通道，能明显降低0相上升最大速率而减慢传导速度。抑制4相Na+内流而降低自律性广谱，对室上性和室性心律失常均有效有致心律失常作用，增加病死率，近年主张作为二线抗心律失常药使用。,II类药肾上腺素受体阻断药：普奈洛尔(propranolol,心得安)和美托洛尔（metoprolol）,药理作用（阻断1受体、Na+通道；）降低自律性：窦房结、房室结减慢传导速度：较大剂量有膜稳定作用，减慢0相上升最大速率。对房室结ERP有明显延长作用临床应用室上性心律失常：包括房颤、房扑及阵发性室上速（此时常与强心苷合用）；也用于由焦虑或甲亢等引发的窦速（首选）。室性心律失常：对运动或情绪激动引发的效果良好；预防心梗所致室性心律失常，死亡率25%,类延长APD的药物：胺碘酮(amiodarone,乙胺碘呋酮),药理作用：阻滞Na+、Ca 2+、K+通道，阻断和受体作用。降低自律性：窦房结、蒲氏纤维；阻滞Na+、Ca 2+通道，阻断受体。减慢传导速度：蒲氏纤维、房室结；阻滞Na+、Ca 2+通道。显著延长APD、ERP：心房肌、心室肌、蒲氏纤维；阻滞K+及失活态Na+通道。,胺碘酮的临床应用,广谱、作用强，可用于室上性及室性心律失常阵发性心房扑动、心房颤动、室上速：转复为窦性心律室性心律失常：早搏、室速,胺碘酮的不良反应,甲状腺功能亢进或低下角膜黄色微粒沉淀肺间质纤维化：0.5-1.5%, 预后严重。皮肤对光敏感心律失常：窦性心动过缓、房室传导阻滞等。,IV类药Ca2+拮抗药（维拉帕米，verapamil),抗心律失常作用降低自律性、减少后除极及触发活动：窦房结、房室结减慢传导：窦房结、房室结延长有效不应期临床应用对阵发性室上速效好而快（首选药）对房扑和房颤可减慢心室率对大部分室性心律失常无效,其他类抗心律失常药腺苷,药理作用：降低自律性：与其受体A结合后激活与G蛋白偶联的钾通道，促进钾外流，超极化心房，窦房结，房室结减慢传导和延长ERP抑制早