糖尿病与胰岛素

,糖胰尿岛病素与,2,糖尿病: 全球面临的威胁,1型 2型共计,3.5 115118,4.4 147151,5.5215221,1995,2000,2010,百万,3,糖尿病(diabetes mellitus)： 由遗传、环境等因素所致体内胰岛素分泌绝对或相对不足引起的代谢性疾病。主要临床症状为： 多尿、多饮、多食、消瘦(三多一少)。,4,糖尿病确诊时已有半数患者存在并发症,糖尿病视网膜病变成年人致盲的首要原因,糖尿病肾病终末期肾病的首要原因2,心血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4,卒 中危险性增加2-4倍3,糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5,外周血管病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5,5,妊娠期才发现或才被诊断的糖尿病或糖耐量异常,胰岛细胞功能的遗传缺陷胰岛素作用的遗传缺陷内分泌系统疾病感染、药物或化学物质等,临床分型,6,与非糖尿病人群相比：, 死亡率 高2-3倍 心脑血管疾病 高2-3倍 失明 高10倍 下肢溃疡及截肢 高20倍 在美国，糖尿病肾病占尿毒症病人的25%，占西方国家终末期肾病的首位。 给个人和社会造成了巨大的经济损失。,7,治 疗 原 则,原则：早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化 国际糖尿病联盟（IDF）提出糖尿病现代治疗的5个要点：糖尿病教育、饮食控制、运动治疗、血糖监测、药物治疗治疗目标： 纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状，防止或延缓并发症的发生，延长寿命，降低病死率，提高生活质量。,8,常用药物治疗特点,9,一.胰岛素(Insulin) 胰岛 A细胞分泌：胰高血糖素 B细胞分泌：胰岛素 D细胞分泌：生长抑素 相互产生旁分泌调节。,10,环境因素,遗传因素,免疫紊乱,HLAII类基因-DR3和DR4DQA-52Arg(+) DQB-57Asp(-),病毒感染（柯萨奇）某些食物、化学制剂,胰岛B细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等（+）,1型糖尿病,胰岛B细胞进行性广泛破坏达90%以上至完全丧失,1型糖尿病,11,药理作用 1.代谢作用.糖代谢：促葡萄糖的转运、有氧氧化、无氧 酵解、糖原合成，抑制糖原分解、 异生血糖；.脂肪代谢：促合成、抑分解游离脂肪酸， 酮体；.蛋白质代谢：促氨基酸转运、蛋白质合成，抑制蛋白质分解；.促K+内流，提高细胞内K+浓度。,12,2.促生长作用： 结构似生长因子，对胎儿生长，组织修复或再生尤为重要，与其促进蛋白质、脂肪、核酸等合成有关。 作用机制：通过与细胞膜上的受体结合发挥作用。 受体：两个a亚单位 膜外 含Insulin结合部位 两个亚单位 跨膜蛋白 有TPK活性 Insulin与a亚单位结合 激活亚单位TPK活性 受体及胞内受体底物的酪氨酸残基磷酸化 通过G蛋白激活磷脂酶C,产生第二信使（IP3 ) 发挥效应与受体的亲和力可受氢化可的松、生长激素等影响。体内过程 p.o.被破坏。 注射给药不同制剂不同。,13,14,加入碱性蛋白和锌，可降低其溶解度，提高稳定性，延长作用时间，制成中效及长效制剂。,15,临床应用 1. 糖尿病 各型均有效。 型；饮食及口服药物不能控制的型（重症） 酮症酸中毒时； 合并感染、应激时； 全胰腺 切除引起的继发性糖尿病。2.细胞内缺K+（GIK） 防治心梗时心律失常。不良反应1.血糖过低 严重：低血糖昏迷，处置不当可致死。2.过敏 一般轻微、短暂，偶致过敏性休克。3.胰岛素耐受（抵抗性） 急性：多见于应激时，抗胰岛素物质增加。 慢性：体内生成胰岛素抗体。4. 脂肪萎缩（注射部位，女男）。应用高纯度反应,16,胰岛素,给药方式,常用剂型,给药方案,短 效中 效长 效,皮 下肌 肉静 脉,初期使用或急需控制的患者多用短效，病情稳定后用中效或长效,1型糖尿病,17,产品名 生产厂家 种属来源 包装(U/瓶)短效胰岛素中性胰岛素(RI) 上海生物制药厂 猪 400 U/瓶常规优泌林 礼来 人 400 U/瓶(Humulin-R) (人工合成)诺和灵-R 诺和诺德 人 400 U/瓶(Actrapid-P) (人工合成)诺和灵-R 诺和诺德 人 150 U/瓶(笔专用) (人工合成)Lispro 礼来 人 400 U/瓶中效胰岛素中效优泌林 礼来 人 400 U/瓶(Humulin-N) (人工合成)诺和灵-N 诺和诺德 人 400 U/瓶(Protaphane) (人工合成)诺和灵-N 诺和诺德 人 150 U/瓶(笔专用) (人工合成)NPH 徐州生化制药厂 猪 400 U/瓶,18,产品名 生产厂家 种属来源 包装(U/瓶)长效胰岛素精蛋白锌胰岛素 徐州生化制药厂 猪 400 U/瓶(PZI)混合胰岛素70/30优泌林 礼来 人 400 U/瓶(Humulin 70/30) (人工合成)诺和灵-M 诺和诺德 人 400 U/瓶(Mixtard) (人工合成)诺和灵-M 诺和诺德 人 150 U/瓶(笔专用) (人工合成),19,1型糖尿病,胰岛素,20,胰岛素泵（insulin pump）,21,22,二.口服降血糖药 1.磺酰脲类：甲磺丁脲，氯磺百脲，格列本脲，格列波脲药理作用与机制 .降血糖：对功能尚存者促B细胞释放Insulin；增强其作用（降低代 谢）；久用促生长抑素释放，使胰高血糖素。 .抗利尿：氯磺丙脲有此作用，可用于尿崩症。 .影响凝血功能：格列本脲，格列波脲：降低血小板粘附力；刺激纤溶酶原的合成，降低微血管对血管活性胺类的敏感性预防、减少并发症。,2型糖尿病,23,新诊断的2型糖尿病患者,饮食控制、运动治疗,超重/肥胖,非肥胖,二甲双胍或格列酮类或-糖苷酶抑制剂,磺脲类或格列奈类或双胍类或-糖苷酶抑制剂,以上两种药物之间的联合,磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*,血糖控制不满意,血糖控制不满意,血糖控制不满意,非药物治疗,口服单药治疗,口服药间联合治疗,2型糖尿病的治疗方案,24,2型糖尿病,口服降糖药服用时间,磺 酰 脲 类,饭前30分钟服用,双 胍 类,饭后服用,-糖苷酶抑制剂,进食同时服用,噻唑烷二酮类,早餐前后均可服药,25,体内过程 口服吸收好，2-6h达峰浓度，血浆蛋白结合率高，格列美脲达99.5%，肝代谢、肾排。除氯磺丙脲外，消除快。氯磺丙脲大部分原形肾排。易蓄积。,26,临床应用 1.糖尿病：胰岛素功能未全丧失的轻、中度病人。 2.尿崩症（氯磺丙脲）。不良反应 胃肠、肝损伤（氯磺丙脲更易发生），定期查肝功。 低血糖，老年、肝肾功能不良者易发生。少数：过敏、共济失调、白细胞减少，血小板减少等。长效制剂突发性严重低血糖死亡，不可逆脑损伤，需反复注射GS解救。相互作用 蛋白结合率高，故与Aspirin、磺胺、保泰松、青霉素、消炎痛、香豆素等合用因竞争蛋白而作用增强。 酶诱导剂，抑制剂也影响本类药作用。氯磺丙脲可与有机酸竞争肾小管分泌排泄。,27,2.双胍类： 二甲双胍（甲福明、降糖片）丁双胍（丁福明）； 苯乙双胍（苯乙福明、降糖灵） 有些国停用。 药理作用 仅降糖尿病患者血糖，对正常人无影响。 . 促组织摄取葡萄糖糖；. 增加无氧酵解； . 减少肠道GS吸收；.减少肝内糖异生； .增强胰岛素作用；.拮抗胰高血糖素。 二甲双胍还能降低高血脂病人甘油三酯、胆固醇、LDLVLDL.,28,临床应用 用于轻、中度NIDDM，特别是有胰岛素抵抗的肥胖患者。也可与胰岛素及/或磺酰脲类合用于中、重度病人 增强疗效，减少胰岛素用量。 不良反应 一般：口臭，胃肠道反应发生率高。抑制VB12 吸收巨幼红细胞贫血。 严重：乳酸性酸中毒，酮尿。 禁用于：肝、肾功能不良，慢性心、肺功能不全，重度贫血，尿酮体阳性者。 苯乙双胍控制使用（每日不超过75mg）。,29,3.-葡萄糖苷酶抑制剂新型口服降糖药 阿卡波糖（acarbose)，伏格列波糖(voglibose)药理作用在小肠竞争抑制-葡萄糖苷酶延缓GS产生血糖 临床应用 轻，中度型病人，单用餐后血糖值，波动。 用胰岛素，磺酰脲治疗效果不佳时，可加用本药。不良反应 产气腹胀，嗳气，排气增加。慎用或禁用于：溃疡病，肠道炎症，孕妇，乳妇。 本身不宜低血糖，但与其他降糖药合用协同降糖低血糖，需补GS。,30,4.胰岛素增敏剂：一类新型的治疗糖尿病的药物。 罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone) 恩格列酮(englitazone)、环格列酮(ciglitazone) 1.降血糖 改善胰岛素抵抗性，降低血糖、三酰甘油，提高肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性。机制未明，可能是过氧化物增殖体活性受体的激活剂。 2.改善脂肪代谢紊乱 纠正胰岛素抵抗者的脂质代谢异常。降低血中游离脂肪酸、三酰甘油、提高HDL.用于他药疗效不佳的型病人，尤胰岛素抵抗者，单用或与磺脲类或胰岛素合用。 不良反应少，低血糖发生率低,31,第二、三代磺脲类药物的种类和作用特点,名 称 半衰期 峰 值 作用时间 最大剂量 肾脏排泄 (h) (h) (h) (mg) (