CAI-21三体

21-三体综合征 (21 trisomy syndrome),南华大学附属湘潭医院 谭澹,21-三体综合征又称先天愚型或Down综合征，属常染色体畸变；是最早被描述的，最常见的染色体疾病。,发生率,活婴中为1/6001000；实际上发生率还高，因约有一半以上病例在胎儿早期即自行流产。,病因,21号染色体三体是生殖细胞在减数分裂过程中，由于某些因素的影响发生不分离所致。,发生率与母亲关系明显，可能与卵细胞衰老有关，易发生21号染色体不分离。,母亲妊娠时的年龄影响,随孕母的年龄增大而发生率增高,遗传因素、化学药物病毒感染、放射线照射自身免疫性疾病等因素有关,主要临床特征,智能低下体格发育迟缓特殊面容其它畸形,智能落后 所有患儿均有不同程度的智力低下；体格发育迟缓 身材矮小、身高、体重低于正常； 骨龄落后于年龄，出牙延迟，出牙顺序不正常； 运动机能发育落后，坐、立、走均较正常小儿晚；,特殊面容 头短小，面圆而扁平，眼距宽； 眼裂小，眼外眦上斜，眼睫毛稀疏而短； 鼻根低平（由于鼻粱骨发育不良），鼻短、 鼻孔上翘； 嘴小唇厚，舌厚、舌伸，流涎；,腭弓高，有的有唇裂、腭裂；耳小而圆，耳轮上缘折叠，耳垂小；,肌张力低下 四肢关节柔软，可任意攀翻；腹膨 隆，可有脐疝；四肢异常 四肢短，手指粗而短；小指中节和末节 指骨发育不良，小指尤短且向内弯曲；,其它畸形,皮肤纹理异常,手掌褶纹正常型：远侧与近侧横褶纹互不相连， 正常人占85%88%；,手掌纹的几种类型,猿线（simianline通贯手）：远侧与近侧横褶纹连成一线，贯通全掌，正常人中约占5%8%。,50%Down综合征儿童有单侧或双侧的通贯手（猿线）其它型：过渡（transtional type.桥贯手）过渡（transtional type.叉贯手）悉尼型（sidney line.中贯手）,手掌t点（即轴三射）移向掌心,正常人t点靠近腕部，正常人atd角41,Down综合征儿童t点移向掌心atd角增大，58,指纹异常,正常人（足）拇趾球部胫侧弓形纹0.5%；Down综合征儿童约占7%；正常人小指应有二条褶纹，（足）拇趾弓形纹弓凹应当朝向拇趾侧；Down综合征儿童小指只有一条褶纹；,伴发畸形,50% Down综合征儿童中可有先天性心脏病，依出现多少顺序为： 房室联全通道 室间隔缺损 房间隔缺损 动脉导管未闭 法洛四联症等,消化道畸形：食管气管瘘、膈疝、幽门狭窄、环状胰腺、十二指肠狭窄、巨结肠、肛门闭锁、直肠脱垂,生殖系统畸形：Down综合征男性外生殖器发育异常，可有隐睾、小阴茎，无生育能力；Down综合征女性性成熟较晚，少数有生育力。,其他,免疫功能低下，易患各种感染； 白血病的发生率比正常人群增高1030倍； 癫痫发作； 先天性甲状腺功能减低的发生率为6%。（高于正常人群）,细胞遗传学检查与遗传咨询,染色体核型分析可分为三型，其遗传方式亦有不同：标准型易位型嵌合型,标准型：47，XX（或XY）+21,染色体总数为47个，一个额外的21号染色体；因亲代，多数为母亲的生殖细胞在减数分裂时染色体不分离所致；,47，XX（或XY）+21染色体核型为90%-95%；一卵性双胎中如一胎是21-三体综合征，另一胎100%也是21-三体综合征；二卵性双胎时，二胎都是21-三体综合征的机会只有30%；,双亲的染色体并无异常，也无家庭史，再发风险为10%。,易位型46，XX（或XY）-14，+t（14q，21q),易位型约占Down综合症2.5%5%；常有二种类型，即D/G易位和G/G易位；其中D/G易位发生率较高，多为罗伯逊易位，亦称着丝粒融合。,D/G易位,D 组的染色体，多为14号（少数为13号或15号）与G组的21号发生易位t(Dq21q);即14号与21号染色体的短臂断裂丢失，21号染色体的长臂易位到14号染色体的长臂。,此型患儿染色体总数正常，但缺少一条正常的14号染色体，代之以14号和21号长臂形成的易位染色体,其21号染色体，仍具三体性；,此种D/G易位型半数为散发性,半数为遗传性；遗传性的易位染色体来自亲代携带者,多为母亲,携带者的核型为45,XX,-14,-21,+t(14q，21q)；其染色体总数虽少一条,但丢的是14号和21号的短臂；因基因物质基本上无增减,称平衡易位,母表型正常；多有自然流产史,子代发病率理论上是1/3,实际为10%左右。,G/G易位有二种形式,21与22号染色体易位 核型为46,XX(或XY)-22,+t(21q,22q) G组中的21号或22号染色体发生易位两个21号染色体着丝粒融合形成等臂染色体 核型为46,XX(或XY),-21,+i21q,G/G易位，仅5%为遗传性，绝大多数为散发性，双亲之一若为21/22易位携带者，子代发病情况与D/G易位相似。,14 21 14/21,2114 21,14 21,14 14/21,21,14 21,14/21,14,21 14/21,14 14 2114/21,14 21 21,14 21 14 21,14 21 14/21,14 21 14,21 14/2121,减数分裂后配子,携带者,正常人,死亡,死亡,死亡,正常,携带者,21-三体,D/G易位风险率,若母亲为21/21易位携带者，子代发生先天愚型的频率为100%，因其配子为21/21，或del21,与正常配子结合只有两种情况，即21三体或者21单体，前者为患者，后者为死亡。,21/21易位携带者遗传方式,嵌合体型,染色体组核型为47，XX(或XY)+21/46， XX(或XY)约占2%4%，体内有两种或两种以上的细胞株，一株正常，一株为21-三体细胞，是因受精卵在早期分裂过程中染色体不分离所引起。临床表现轻重随正常细胞所占百分比而定。,典型病例,诊断与鉴别诊断,对典型病例，根据其特殊面容，皮肤纹理形态，智力低下可临床初步诊断；对嵌合体型、新生儿或症状不典型的智力低下患儿进行染色体核型分析鉴别；所有的21-三体综合征都需要进行染色体核型分析确定诊断。,先天性甲状腺功能减低症,鉴别重点： 先天性甲状腺功能减低症生后有嗜睡，哭声嘶哑、喂养困难、腹胀、便秘、舌大而厚，但无21-三体综合征的特殊面容，可检测血清TSH、T4和核型分析进行鉴别。,鉴别诊断,产前诊断,高危孕母：羊水细胞、绒毛膜细胞、脐血细胞 染色体检查确诊三联筛查：孕中期（1521周）血清标记物 甲胎蛋白（AFP） 游离雌三醇（FE3） 绒毛膜促性腺激素（HCG）异常结果：AFP、FE3 、HCG检出率48%83%，假阳性率5%； 计算危险度：结合孕母年龄；,治疗,尚无有效治疗方法；以教育训练为主，注意预防感染；校正畸形。,预后,本病患儿体弱多病，平均寿命短。Penrose调查资料： 1929年为9岁 1947年为12岁 1963年为18岁,现有资料表明有8%患者寿命超过40岁，2.6%的超过50岁。平均寿命有增加的原因与医疗护理的改进有关。大多数患儿经过教育和训练能够生活自理，其中许多患儿能够从事简单的工作。,苯丙酮尿症(Phenylketonuria,PKU),为常染色体隐性遗传病我国发病率1/16500生化基础：肝脏苯丙氨酸代谢途径酶缺陷导致苯丙氨酸代谢障碍,后果：体内苯丙氨酸及旁路代谢产物大 量堆积，损伤神经系统； 大量苯丙酮酸及代谢产物苯乙酸、苯乳酸从尿中排出；临床表现：智力低下、癫痫发作和色素减少；,发病机制,苯丙氨酸是人体八种必须氨基酸之一。正常儿童每日需要苯丙氨酸摄入量为200500mg，其中1/3合成蛋白质，2/3在肝脏代谢转化为酪氨酸。,苯丙氨酸代谢途径 经典型PKU（PAH缺乏）发病机制 非经典型PKU（BH4缺乏）发病机制,苯丙氨酸代谢途径,苯丙氨酸,酪氨酸,PAH,BH4,多巴,多巴胺,BH4,黑素,去甲肾上腺素,肾上腺素,同型香草酸（从尿中排出）,PAH 苯丙氨酸羟化酶,BH4 四氢生物蝶呤,经典型PKU（ PAH缺乏）发病机制,苯丙氨酸,酪氨酸,PAH,BH4,多巴,多巴胺,BH4,黑素,去甲肾上腺素,肾上腺素,同型香草酸（从尿中排出）,苯丙酮酸,苯乳酸,2羟苯乙酸,苯乙酸,非经典型PKU（ BH4缺乏）发病机制,苯丙氨酸,酪氨酸,PAH,多巴,多巴胺,黑素,去甲肾上腺素,肾上腺素,同型香草酸（从尿中排出）,苯丙酮酸,苯乳酸,2羟苯乙酸,苯乙酸,BH4,BH4,BH4,四氢生物蝶呤4-甲醇胺,BH2,色氨酸,5-羟色胺酸,5-羟色胺,5-羟基吲哚乙酸（从尿中排出）,6丙酮酰-四氢蝶呤,三磷酸二氢新蝶呤,三磷酸鸟苷(GTP),生物蝶呤,原生蝶呤,新蝶呤,DHPR,SR,6-PTS,GTPCH,TH,TPH,PCD,PCD:蝶呤-4 -甲醇胺脱水酶 TPH:色氨酸-5-羟化酶 DHPR:二氢蝶呤还原酶GTPCH:三磷酸鸟苷环化水解酶 PAH:苯丙氨酸羟化酶 SR:黑蝶呤还原酶6-PTS:6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶 BH2:二氢生物蝶呤 TH:酪氨酸羟化酶 BH4:四氢生物蝶呤,临床表现,经典型PKU：占95%99%，出生时可无任何临床表现，通常36个月初现症状。重症患儿生后一周可出现症状，如吸吮差，自主运动减少等；非经典型PKU：占1%5%，神经系统症状出现早且更为严重；重度6-PTS缺乏症早产率较高，出生体重较低；未经治疗PKU患者所生子女,经典型PKU临床表现,中枢神经系统症状：小头、智力低下，表情呆滞、语言发育落后、行为异常、多动，1/4可有癫痫发作，肌痉挛，少数肌张力增高或腱反射亢进；外貌：毛发、皮肤、虹膜色泽变浅，蓝眼珠，湿疹，尿液汗液散发鼠尿臭味；,非典型PKU临床表现,发病率：占PKU 1%5%神经系统症状：出现早且更为严重，智力严重低下，四肢肌张力增高或减低，手足徐动，震颤，角弓反张，顽固性惊厥发作；余症状同经典型PKU。,未经治疗PKU患者所生子女,小头畸形、智力低下、生长落后、心脏畸形,实验室检查,PKU典型症状出现后，诊断并不困难，但为时已晚，因一旦出现症状，常表示脑已有不可逆的损害，失去治疗时机。故应强调症状前诊断，即宫内或新生儿期确诊，及时治疗。,新生儿期筛查 酶学诊断血浆苯丙氨酸浓度测定 尿蝶呤图谱分析尿筛查 DNA分析血浆游离氨基酸分析尿液有机酸分析头颅 CT和MRI 脑电图,新生儿期筛查,A: Guthrie细菌抑制试验（半定量测定） 喂奶三日，采集足跟末梢血，吸在厚滤纸上晾干，放在含变异枯草杆菌的培养基上培养。阳性者（血苯丙氨酸0.24mmol/L），宜进一步测定血苯丙氨酸浓度以确诊；,B:串联质谱仪筛查：测血苯丙氨酸浓度,酶学诊断,PAH仅存肝细胞，肝活检检测肝细胞内PAH活性，临床少用 经典型PKU： PAH活性仅为正常04.4%； 高苯丙氨酸血症： PAH活性为正常1.5%34.5%； 非经典型PKU：DHPR、6-PTS、GTP-PH等酶活性的检测可采用外周血红细胞、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。,血浆苯丙氨酸浓度测定,正常血phe浓度为0.060.18mmol/L(13mg/dL),若血phe1.2mmol/L，可确诊PKU ；若血phe浓度在0.241.2mmol/L之间，行苯丙氨酸负荷试验。苯丙氨酸负荷试验：口服苯丙氨酸100mg/kg结果判断：血phe1.2mmol/L，为经典型PKU；血phe仍为 0.241.2mmol/L，则为高苯丙氨酸血症。,苯丙氨酸负荷试验,血浆苯丙氨酸浓度测定,联合负荷试验：口服L-Phe 100mg/kg，3小时后口服BH4 200mg/kg，分别于0分钟、服Phe后3、7、11小时后各抽血一次测Phe浓度。结论： 经典型PKU：血浆Phe浓度不受BH4负荷的影响， Phe轻度下降； 非经典型PKU：口服BH4 后Phe明显下降。,尿蝶呤图谱分析,应用高压液相层析（HPLC）法测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤含量,尿筛查,对可疑的较大儿童进行初筛，特异性差； 尿三氯化铁试验：新鲜尿液5mL中加入几滴10%FeCl3；阳性：反应呈蓝绿色 尿2，4-二硝基甲苯试验（DHPH）试验：阳性：黄色沉淀阳性结果示往往为时已晚，失去治疗时机。,DNA分析,应用染色体原位杂交技术 PHA基因定位于21q22-24.1，突变位点达 300种以上，最常位于外显 子7；GTP-PH基因定位于14q22.1-22.2； DHPR基因定位于4p15.3； 6-PTS基因定位11 q22.3- 23.3,血浆游离氨基酸分析,清晨空腹采血标本2mL，立即分离血清后置-80冰箱保存待检。可鉴别其他的氨基酸缺陷，PKU血苯丙氨酸增高。,氨基酸自动分析仪或高效液相色谱法进行定量分析,表现为不同程度脑发育不良，表现为脑皮质萎缩和脑白质脱髓鞘变。,头颅CT和MRI：,尿有机酸分析,气相/质谱仪分析：尿标本：清晨首次尿510ml，不加任何防腐剂，立即置-20冰箱保存待检；可鉴别其他的 有机酸代谢缺陷，可检出扁桃酸、2-羟基苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸、4-羟基苯乙酸、羟基苯乳酸升高。,脑电图,80PKU患儿脑电图异常,表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。,治疗,PKU为少数可治疗遗传代谢病之一，治疗年龄越小，效果越好（生后三周内治疗可有正常智力）:,低苯丙氨酸饮食药物,低苯丙氨酸饮食,原则：确定诊断立即停止天然饮食，以限制苯丙氨酸的摄入，为保证儿童正常生长发育需要，可按3050mg/(kgd)给予苯丙氨酸。低苯丙氨酸奶粉：为PKU婴儿特制奶粉；随访血phe正常后可逐渐引入天然饮食，首选母乳。引入其它食物：以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。,控制：血苯丙氨酸浓度0.120.6mmol/L；低苯丙氨酸饮食控制持续到青春期后；PKUf妇女怀孕前应重新开始低苯丙氨酸饮食直至分娩，避免高苯丙氨酸血症影响胎儿（小头畸形、智力低下）。,食物中添加支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸 、异亮氨酸），可竞争性抑制苯丙氨酸进入脑，进而降低其对脑细胞的 毒性作用。,药物治疗,BH4缺乏型PKUBH425mg/(kgd) 5-羟色氨酸34mg/(kgd) L-DOPA 34mg/(kgd),避免近亲结婚，杂合子之间不宜婚配产前诊断：有PKU家族史的孕妇产前测羊水蝶呤含量；利用PAH基因的限制性片断长度多态性(RFLP)与PKU的连锁分析新生儿筛查,预防,PKU病人 未治 筛查治疗后,Congenital Hypothyroidism,先天性甲状腺功能减低症,先天性甲状腺功能减低症(CH)是常见的 儿科内分泌疾病,以往称为“呆小”病或克 汀病(cretinism)； 我国发病率150007000 临床：生长落后、智能障碍、特殊面容、 代谢率低下； T4、TSH；,先天性甲低:,散发性 ： 甲状腺发育不良 甲状腺激素合成中酶的不足,地方性 : 母孕期食物中缺碘,获得性甲低: 感染 免疫 手术误切等,根据起病年龄及发病机制分类,中枢性甲低：,原发性甲低：,根据部位分类,无机碘,活性碘+酪氨酸,单碘酪氨酸,过氧化物酶,甲状腺,摄取,二碘酪氨酸,T4、T3,释放,甲状腺滤泡上皮C,摄入 T G,摄粒作用,释放 T4,T3 到血循环中,溶酶体吞噬,水解,甲状腺激素的合成与释放,碘化酶,缩合酶,下丘脑,垂 体,甲状腺,T4、T3,靶器官,血循环,(),TRH,TSH,甲状腺素主要作用 促进新陈代谢提高基础代谢率,增加产热量；促进蛋白质合成;促糖原分解;促脂肪分解、利用；提高中枢及交感神经兴奋性；促进脑细胞发育：分化、成熟， 智力发育；促进生长发育：体格发育；对维生素代谢作用： VitA、VitB、VitC对其他器官系统功能的影响： 心脏、消化,甲状腺素不足T、HR 、P 、R、 BP 粘液水肿、肌肉松弛表情淡漠、反射迟钝智力低下身材矮小胡萝卜素血症心脏扩大、心包积液、胸腔积液腹胀、便秘；,甲状腺发育异常,约占 90% 女:男=2:1 缺如 22%42% 异位 35%42% 发育不良 24%36%,可能与遗传素质、免疫介导机制有关。近年来基因研究：甲状腺转录因子（TTF-） 甲状腺转录因子（TTF-） Pax8基因,甲状腺激素合成途径酶的缺陷,亦称为家族性甲状腺激素生成障碍常染色体隐性遗传 约占5%。,如：碘的氧化、转运 ； 甲状腺球蛋白的合 成、水解 ；碘与酪氨酸结合；碘酪氨酸的缩合；甲状腺素的脱碘；,促甲状腺激素(TSH)缺乏,常见于特发性垂体功能低下, 多与GH、ACTH、FSH、LH、PRL缺乏并存，称多垂体激素缺乏综合征（CPHD）,与Pit-1（垂体特异性转录因子）基因突变有关（位于3p11),受体缺陷 罕见,甲状腺细胞膜上受体缺陷，Gs蛋白缺陷，cAMP生成,对TSH不反应 与TSH-R基因突变有关末梢组织靶器官受体对 T4、T3 不反应 与-甲状腺受体基因缺失有关,暂时性甲低,母亲患甲状腺疾病，存在TSB-Ab母亲服用抗甲状腺药物,碘缺乏,地方性甲状腺肿流行区胎儿期缺碘致甲状腺功能低下,甲状腺缺如,酶缺陷,新生儿期、婴儿早期出现症状,甲状腺发育不良: 生后36个月出现症状,甲状腺异位: 生后数年后出现症状,新生儿期（非特异性生理功能低下表现）,三超: 过期产、巨大儿、生理性黄疸延迟 三少: 少吃、少哭、少动 五低: 体温低、哭声低、血压低、 反应低、肌张力低,2W 男孩 BW4.4kg,典型症状,特殊面容和体态(丑、小、黄）,头部：头大颈短,皮肤苍黄、 干、粗、松, 毛发稀黄； 面部: 粘液水肿,眼眶宽, 鼻根底平；,6w 女婴,先天性甲低C206治疗前：特殊面容舌大外伸,甲低特殊外表,甲低皮肤粗糙,10y 女孩,腹部: 膨隆, 脐疝, 蛙腹；体态: 身材矮小, 躯