最新身材矮小儿童诊治指南2

身材矮小儿童诊治指南河北省保定市第一中心医院内分泌科,中华儿科杂志, 2008, 46(6): 428-430,内 容,矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论,矮身材定义及临床诊治流程,矮身材定义及临床诊治流程,矮身材定义矮身材病因临床病史询问和体格检查实验室检查,什么是矮身材？,在相似生活环境下，同种族、同性别和同年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差者（-2 SD），或低于第3百分位数（-1.88 SD）,中国0-18岁儿童、青少年身高标准差单位数值表的解读,身高标准差单位数值表,李辉等。中华儿科杂志，2009，47(7): 487-492。,身高百分位数值表,中国0-18岁儿童、青少年身高百分位数值表的解读,李辉等。中华儿科杂志，2009，47(7): 487-492。,儿童矮身材病因 (1),精神性矮身材生长激素神经分泌异常,生长激素缺乏症 (特发性、器质性)先天性甲状腺功能低下围产期损伤颅脑肿瘤 (手术、放疗),慢性肝病营养不良GH 受体异常： Laron 综合征IGF 缺陷,骨骼发育障碍：先天性软骨发育不良,儿童矮身材病因 (2),原发性：染色体异常：Turner 综合征小于胎龄儿 (SGA)特发性矮身材 (ISS)家族性矮身材体质性青春发育延迟先天性代谢异常：粘多糖症,继发性：长期慢性疾病：先天性或后天性心脏病慢性肾衰竭、肾小管酸中毒佝偻病慢性肠炎,病史询问,中国不同胎龄男、女新生儿体重百分位数表,中国15城市新生儿体格发育科研协作组。实用儿科杂志，1992，7(6):306-307,靶身高的计算,靶身高 (Target Height, TH)，又称为遗传身高计算公式：CMH (the Corrected Midparental Height)法:男孩：靶身高= (父身高+母身高+13)/2 5(cm)女孩：靶身高= (父身高+母身高-13)/2 5(cm)FPH (the Final Height for Parental Height)法:男孩：靶身高=45.99+0.78(父母身高中值)5.29(cm)女孩：靶身高=37.85+0.75(父母身高中值)5.29(cm),体格检查,体格检查注意事项,身高的测量时机：每天的同一时间身高的测量：3岁以下，量身长：使用量床，仰卧位测量，测量时小儿头顶与头板接触，双耳在同一水平，双膝和下肢并拢紧贴底板，测量时测定板紧贴足跟和足底3岁以上者，量身高：取正位测量，测量时枕部、臀部及双足跟均紧贴尺板，双足跟靠拢，两足尖成45度，稍收下颏，使耳屏上缘与眼眶下缘的连线平行于地面,身高SDS 的计算,SDS (标准差数值，Standard Deviation Score)的计算 身高SDS= (实际身高cm-同种族同年龄同性别平均身高cm)/(同种族同年龄同性别人群身高标准差)男性，8岁，身高116 cm中国8岁男童身高平均值为 130.0cm，标准差 (SD)为5.3 cm，则该男孩的身高SDS 为 (116-130)/5.3=-2.64,体格检查注意事项,年生长速率：除婴幼儿期外，一般以6个月-1年的生长数据评价计算公式：(目前身高- n个月前身高) 12/n如：6个月前身高 114 cm，目前身高119 cm，年生长速率(119-114)12/6=10 cm/yr,2-18岁儿童青少年BMI 百分位数表,肥胖,李辉等。中华儿科杂志，2009，47(7): 487-492。,超重,沈永年，罗小平主编. 儿科内分泌遗传代谢性疾病诊疗手册.,上下部量的定义和测量,上部量代表脊柱长度：耻骨联合上缘到头顶高度下部量代表下肢长度：耻骨联合上缘到足底,上下部量检查提示,沈永年，罗小平主编. 儿科内分泌遗传代谢性疾病诊疗手册.,实验室常规检查,进行特殊检查的指征,身高低于正常参考值-2SD（或低于第3百分位数）骨龄低于实际年龄 2 岁以上者身高增长率在第25百分位（按骨龄计）以下者 2 岁： 7 cm/年4.5岁至青春期开始： 5 cm/年青春期： 6 cm/年临床有内分泌紊乱症状或畸形综合症表现者有慢性疾病史（肝、肾疾病）其他原因需进行垂体功能检查者,特殊检查项目,骨龄测定GH激发试验和IGF-I、IGFBP3 水平测定IGF-I 生成试验染色体核型分析鞍区MRI：蝶鞍容积大小，垂体前、后叶大小等其他激素：血ACTH、皮质醇、血糖、性激素、PRL,骨龄,骨龄（BA）代表发育年龄，根据X线的特定图像确定，比实际年龄（CA）更能反映人体骨骼的成熟度BA通过观察各骨化中心出现的时间、面积大小，判断骨骼实际发育程度通过骨龄可预测成年终身高：CHN法与B-P法, TW2 和TW3 法,对左手腕、掌、指骨正位X片G-P法、TW3 法按BA发育速度可分为：BA正常：BA-CA 在-1+1岁之间BA提前：BA-CA 1岁BA落后：BA-CA -1岁,GH 缺乏试验,原理：空腹时进行运动试验诱发低血糖状态，低血糖刺激GH 释放操作流程：空腹4小时以上采血2ml后开始运动,先快走15分钟，接着快跑5分钟，一般心率达120140次/分以上时即可，再次采血2ml运动激发试验的评价： 8090%正常儿童运动后GH峰值6ng/mlGH 峰值5ng/ml提示GH缺乏,运动试验,深睡眠试验,原理：监测自然情况下的GH 脉冲数和/或GH 浓度操作流程：在脑电图监视下,于睡眠第三、四期取血，深睡眠后30、60、90分钟各采血 2ml；或在睡眠后每2030分钟采血一次测GH，共历时12小时，计算平均GH浓度试验结果判断6070%正常儿童入睡后GH峰值超过10ng/ml。GH峰值低于3ng/ml常提示有GH分泌不足GH脉冲频数少或幅度低，提示GH分泌不足12小时平均GH浓度测定对于GH神经分泌功能紊乱（GHND）所致生长迟缓有诊断意义,GH 缺乏确诊试验,刺激试验药物: 胰岛素、精氨酸、可乐定、左旋多巴 (L-多巴)及生长激素释放激素 (GHRH, 用于鉴别诊断）作用原理：抑制生长抑素释放：胰岛素、精氨酸促进GHRH释放激素：可乐定、左旋多巴两种不同作用方式的药物试验，如胰岛素和可乐定，或胰岛素和左旋多巴结果判断：只要有一项试验 GH 峰值10 g/L，即排除GHD完全性GHD ：GH 峰值 20%，Laron 综合征矮身材的IGF-I 浓度仍为低水平,染色体核型分析,染色体核型分析：矮身材女性均应做染色体核型分析Turner 综合征的确诊依赖于染色体核型分析染色体核型分析：一般取外周血淋巴细胞检测若患者外周血淋巴细胞核型分析正常，但患儿出现难以解释的生长落后、性发育迟缓，临床高度怀疑Turner 综合征，则有必要进行皮肤成纤维细胞的培养以排除嵌合体的情况,影像学检查和激素检测,下丘脑、垂体的影像学检查一般矮身材儿童均应进行颅部的MRI检查，以排除先天发育异常或肿瘤的可能性其他内分泌激素的检测： 依据患儿的临床表现，可视需要对患儿的其他激素选择进行检测 (如： ACTH、促甲状腺素释放激素、促性腺激素释放激素),小 结,矮身材的定义中需注意同种族、同年龄、同性别矮身材的病因以下丘脑-垂体-GH-IGF 轴分析为主，再以原发性和继发性分析矮身材病因临床实践中，靶身高、年生长速率，SDS 的计算，及上下部量的定义实验室常规检查项目，如肝功能、甲状腺功能等，及其异常时提示的疾病矮身材特殊检查项目，如骨龄、染色体分析、GH 释放激素试验，及其异常时提示的疾病,矮身材疾病的诊断和鉴别诊断,矮身材疾病的诊断,生长激素缺乏症诊断要点特发性矮身材诊断要点Turner 综合征诊断要点小于胎龄儿矮身材诊断要点Prader-Willi 临床特征鉴别诊断,身高低于同龄、同性别正常均值-2SD骨龄落后实际年龄2岁以上两种药物GH激发试验，GH峰值均10g/L身高增长速率4cm/y智能正常 身材匀称、幼稚、皮脂丰满出生时可能伴有难产或缺氧史，婴儿期低血糖史部分患儿可伴有尿崩症或甲低头颅MRI显示垂体前叶缩小,生长激素缺乏症的诊断要点,身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值-2SD以上生长速率正常或偏慢，一般生长速率10 g/L，血IGF-I正常或偏低或升高骨龄正常或稍落后出生时身长、体重正常，身材匀称无慢性器质性疾病 (肝、肾、心、肺和骨骼畸形)无心理疾病或严重情感障碍，摄食正常也包括家族性矮身材和体质性青春发育延迟,特发性矮身材诊断要点,家族性身材矮小,父母身材矮小骨龄正常生长速率4cm/yr智力和性发育正常生长激素浓度正常体态大多匀称，少数有轻度不匀称X线可见管状骨改变，包括第5掌骨缩短、第5指(趾)骨缩短、手臂和肢体有不成比例短小,体质性青春发育延迟,临床特征：男孩发生率高于女孩生长速率4cm/yr矮身材，但身高与骨龄常相吻合；上下部量比例正常GH 水平常低下，甚至可达到GHD 水平，当摄入小剂量性激素后可恢复到正常骨龄、促性腺激素和性激素水平与年龄不相称，低于相应年龄的正常值青春期延迟诊断标准：女孩于14周岁以后，男孩于15周岁以后尚完全第二性征出现(男性睾丸增大、女性乳房增大等) ；或女孩18周岁仍无月经初潮,Turner 综合征,临床特征：身材矮小 (-2.5 SDS 以下)表现为与性腺发育不全有关的躯体异常：子宫幼稚型或发育不良、条索状卵巢、外阴部呈幼女型青春期延迟伴血浆促性腺激素水平升高青春期无第二性征出现，原发性或继发性闭经新生儿颈璞或先天性淋巴水肿多种躯体畸形染色体核型提示异常，如45 X, 45X/46XX,45X/47XXXTurner 综合征的诊断应结合临床症状和染色体核型，而染色体核型是确诊的依据,小于胎龄儿 (SGA)矮身材,小于胎龄儿又称为宫内生长发育迟缓 (IUGR)，或小样儿出生体重低于同胎龄、同性别婴儿体重的第10百分位以下或低于平均体重2SD 以上；或出生身长在标准化生长表中对应胎龄的第3-10百分位临床体征：出生时消瘦、皮下脂肪薄、皮肤干燥和营养不良 ；低血糖；宫内缺氧症状；宫内感染症状等身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值-2SD以上GH 激发试验提示GH 峰浓度10g/L染色体检查排除Turner 综合征等,SGA 的特点,足月产体重1670 克智力落后动手能力差,注：早产儿和SGA 的区别早产儿指婴儿出生时胎龄的概念，指胎龄不足37周SGA 是婴儿出生时体重、身高的概念,Prader-Willi 综合征,Prader-Willi 综合征( PWS) 是基因缺陷疾病母孕期：胎动减少新生儿期：严重肌张力低下, 喂养困难, 阴囊发育不良，隐睾生长迟缓、身材矮小、手足过小幼儿期：肌张力、食欲随年龄增长逐渐改善, 开始肥胖，尤其是下腹部、臀部和股部。10%-20% 可伴糖尿病青春期：中枢性性发育低下, 性腺发育不全、小阴茎、隐睾；可能有行为问题, 如脾气暴躁、偷吃特殊面容：额高而窄，小鱼际肌萎缩，杏仁眼，三角形嘴智力低下：智商在20-80 之间垂体MRI 可提示垂体发育不良,Prader-Willi 综合征,甲状腺功能低下软骨发育不全肾小管酸中毒者营养不良,鉴别诊断,先天性甲状腺功能低下,又称为呆小症，克汀病主要临床特征：生长迟缓、智能发育迟滞、全身器官代谢低下实验室检查：TSH 是确诊本病的可靠指标，TSH 升高 (原发性甲减)、TSH 正常或降低 (继发性)T4 降低先天性甲低中 90% TSH 显著升高，75% T4 降低 T3，rT3 对甲低的诊断实际意义有限,先天性甲减的症状,年龄：13.3身高：111.5 (-8.9 SDS)体重：29kg (+4.5 SDS)骨龄：4.5 岁上下部量比例约为2,年龄：9岁体格发育相当于1岁,舌大外伸，唇厚不会讲话、走路皮肤粗糙干厚,先天性软骨发育不良,软骨发育不良时最常见的遗传性身材不成比例的骨骺发育不良，属常染色体显性遗传，男女两性均可发病诊断要点：头大，前额突出，躯干大小正常而四肢短小，三叉手，腹部前突，臀部后翘等,先天性软骨发育不良,8岁10个月,肾小管酸中毒矮身材,病因：慢性酸中毒导致GH释放减少肾小管酸中毒是一组由不同原因引起的肾小管排泌氢离子和回吸收碳酸氢离子发生障碍使尿酸化受损，以高氯性酸中毒为主要临床表现的疾病临床特征：酸中毒症状，如恶心、呕吐、厌食；明显生长落后；低血钾致肌肉无力；低血钙致手足搐愵等 诊断：除临床症状外，主要根据有慢性代谢性酸中毒情况，且酸中毒程度与尿pH值不成比例,矮身材的诊断流程,从临床症状方面,从激素水平方面,小 结,生长激素缺乏症诊断要点身高低于同龄、同性别正常均值-2SD骨龄落后实际年龄2岁以上两种药物GH激发试验，GH峰值均10g/L身高增长速率4cm/y智能正常 特发性矮身材诊断要点身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值-2SD以上生长速率正常或偏慢，一般生长速率10 g/L，血IGF-I正常或偏低或升高骨龄正常或稍落后,小 结,Turner 综合征确诊依赖于染色体核型分析异常45X, 或45X/46XX，或45X/47XXX小于胎龄儿矮身材诊断要点符合小于胎龄儿定义身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值-2SD以上GH 激发试验提示GH 峰浓度10g/L染色体检查排除Turner 综合征等主要需鉴别的其他矮身材疾病先天性甲状腺功能低下软骨发育不良肾小管酸中毒,生长激素治疗的疗效评价,GH 的疗效评价,GH 治疗适应症和治疗剂量GH 使用注意事项GH 疗效评价指标GH 疗效影响因素,矮身材的治疗,矮身材儿童的治疗措施取决于其病因生长激素治疗FDA批准的GH治疗常见适应症1985年 GHD1993年 慢性肾功能衰竭1996年 Turner 综合征2000年 Prader-Willi综合症2001年 小于胎龄儿2003年 特发性矮身材2006年 Shox 基因缺乏2008 年 Noonan 综合征生长激素治疗SFDA 批准赛增 治疗适应症1998 年 GHD,生长激素的治疗,国内可供选择的有GH粉剂和水剂两种，水剂的促生长效应较好剂量根据需要和观察到的疗效进行个体化调整GHD 常用剂量： 0.230.35 mg/(kg .wk)，即0.10.15 IU/(kg.d)青春发育期GHD、Turner综合症、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部分性生长激素缺乏症患儿，剂量应为0.350.46 mg/(kg .wk) , 即0.150.20 IU/(kg.d)疗程疗程视需要而定，通常12年以上亦可根据疗效和家庭经济状况而定,注：WHO标准生长激素比活性 1 mg=3.0 U,GH 使用注意事项 之肝炎病毒,GH 和肝炎病毒均可能增加肿瘤发生风险GH 可通过诱导肝细胞产生IGF-I 促进细胞的有丝分裂、细胞生长和分化增殖，此外IGF-I 有抗凋亡的作用乙肝病毒和丙肝病毒具有潜在的致肝细胞癌变作用肝炎病毒和肝功能异常时慢性丙型肝炎一般不建议GH治疗慢性乙肝处于活动期， AST和ALT异常的，不能用GH治疗慢性乙肝处于稳定期或乙肝病毒携带者，AST和ALT正常的，可以在严密监测肝功能的情况，谨慎用GH治疗,GH 使用注意事项之糖尿病,血糖和家族糖尿病史糖耐量异常和糖尿病不是GH 的禁忌症NCGS 等研究认为GH 治疗不会导致1型糖尿病的发生；由于2型糖尿病的发生率在儿童中逐年上升，且不同的种族，其发病率并不一致，目前对GH 是否影响 2型糖尿病发病的评价尚不一致由于在治疗过程中，部分患者会出现高胰岛素血症，故在GH 使用过程中，应严密监测糖代谢相关指标，如空腹血糖和胰岛素水平Turner 综合征、SGA、PWS 儿童糖尿病发生风险较高，GH治疗前应测定血糖和血HbA1c，并评价糖尿病危险因素,GH 使用注意事项之恶性肿瘤,不提倡在放射治疗颅部恶性肿瘤后2年内进行GH 治疗1研究认为对于有肿瘤发生危险的患者，GH 可能增加其发病风险2目前尚无文献认为对无肿瘤史或无肿瘤发生风险的患者禁用GH,Clayton PE, et al. Growth Horm IGF Res 2000,10:306-317Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab.2010, 95:167-177,GH 疗效评价的指标,疗效评价最佳指标：终身高SDS其他疗效指标身高SDS 及其变化年生长速率疗效评价建议在治疗6-12个月以上进行个体对GH 的治疗反应存在很大差异,GH 疗效影响因素,生长激素缺乏症激发试验最高GH峰值开始治疗年龄、骨龄开始治疗时身高，开始发育时身高父母身高SDS（靶身高）IGF-I 水平GH剂量、治疗持续时间第1年身高增长率,特发性矮身材始治年龄GH 剂量与父母中位身高 SDS的差距第1年的身高SDS 的改善程度治疗第1年良好反应的短期生长学特征身高增加 0.3-0.5 SDS 第1年生长速率 3cm,GH 疗效影响因素,ISS疗效：有一定改善，但个体差异很大，不一定能满足患者或家长对身高的期望，在治疗前进行知情同意很重要,小于胎龄儿矮身材GH 剂量开始治疗年龄体重父母平均身高第1年身高增长率,GH 疗效影响因素,当GH 疗效不佳时，需考虑：,GH剂量不足 治疗依从性差，如住校患儿是否坚持用GH GH粉剂产生抗体 甲状腺功能低下 合用糖皮质激素 骨骺闭合 测量不准确 有全身慢性疾病 GH治疗无效,小 结,生长激素治疗剂量：GHD 常用剂量：0.230.35 mg/(kg .wk)，即0.10.15 IU/(kg.d)其他适应症剂量：0.350.46 mg/(kg .wk) , 即0.150.20 IU/(kg.d)治疗前应评估的治疗风险：肝炎病毒时治疗安全性糖尿病发生风险肿瘤发生风险糖尿病发生风险的评估：Turner 综合征、小于胎龄儿、Prader-Willi 综合征糖尿病家族史同时肥胖者特发性矮身材治疗第1年良好疗效评价标准身高增加 0.3-0.5 SDS 第1年生长速率 3cm,小 结,生长激素治疗疗效评价指标终身高SDS身高SDS 及其变化年生长速率生长激素疗效影响因素激发试验最高GH峰值开始治疗年龄、骨龄开始治疗时身高，开始发育时身高靶身高IGF-I 水平GH剂量、治疗持续时间第1年身高增长率,生长激素治疗的安全性分析,生长激素治疗的安全性分析,随访监测内容常见不良事件不良事件发生机理、发生时间和处理NCGS 最新安全性数据报告,疗效的评价和随访间隔治疗过程中需监测项目,注：长期随访每3个月一次骨龄测定一般每年1次疗程中应观察性发育情况，按需处理,rhGH 治疗的不良事件,局部反应亚临床型甲低水肿关节痛特发性颅内压升高上呼吸道感染中耳炎,股骨头滑脱脊柱侧弯抗体产生糖代谢异常恶性肿瘤男性乳房发育胰腺炎,不良事件发生时间,金赛药业药物不良事件监测系统数据,局部注射反应,产生机制：主要是对杂质蛋白的过敏反应主要与GH 制剂的纯度和个体反应性有关出现时间常在首次用药后第23 天达高峰，1周后消失处理原则一般为轻度，无需特殊处理如有严重全身性过敏反应出现，需停药观察,亚临床性甲低或低T4 症,发病率：34%-60%病因：目前多数研究认为rhGH 治疗是使隐匿的中枢性甲状腺功能低下变为显性的1,2，而不是由rhGH 治疗导致亚临床型甲低使用外源性GH后，由于GH的负反馈作用使生长抑素水平增加，导致垂体对下丘脑释放的TRH反应迟钝，TSH的分泌受到抑制3外源性GH治疗使得T4的利用和转换增加，TSH的储备功能不足，使T4合成下降，导致血清T4水平下降4处理：治疗前全面评价甲状腺功能，以发现甲状腺激素分泌降低现象补充甲状腺素 (L-T4),Giavoli C, et al. Horm Res,2006,65(5):223-230Smyczynska J, et al. Thyroid Res,3:2Alcantara MR, et al. J Clin Endocrinol Metab,2006,91(3):860-864Seminara S, et al. Horm Metab Res，2005，37（12）：751-756,水钠潴留,表现形式：头痛特发性颅内压升高关节痛,GH 导致水钠潴留的发病机理,生长激素可增加肾血流量，肾小球滤过率 (GFR)和全身含水量 生长激素具有抗利尿效应：通过肾素-血管紧张素系统介导使醛固酮分泌增加所致1，使全身含水量增加血浆肾素活性和醛固酮增加引起轻度的短暂的水钠潴留，但其引起的血压的轻微改变通常在7天后消失2外周水肿和高血压在GH治疗的儿童中很少见,1 Clayton PE, Cowell CT. GH and IGF1 Res 2000;10:3062 Barton JS et al. Clin Endocrinol 1993;38:245,特发性颅内压升高,病因：在没有占位性病变的情况下，中枢神经系统的体液转移造成脑脊液压力增加，这种体液转移和脑脊液的生成增加或排出减少有关1GH通过肾素-血管紧张素系统导致细胞外液增加GH 通过血脑屏障使脑脊液中IGF-I水平升高，通过作用于鼠脉络膜上丰富的IGF-I受体介导脑脊液的产生2,1 Clayton PE, Cowell CT. GH and IGF1. Res 2000;10:3062 Feyza Darendeliler,et al. Horm Res 2007;68(suppl 5):41-47,特发性颅内压升高,发生时间1 ：约60% 在6个月之内，22% 在用药2年后发生率：在慢性肾功能不全，Turner 综合征，器质性GHD 患者发生率较高，在ISS 患者发生率最低处理2：停药数周或数月后缓解，再次使用GH，特发性颅内压升高 一般不会再次发生症状重者可采取使脑脊液压力降低的措施，包括：给予地塞米松、小剂量的脱水剂、利尿剂等,1 Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab.2010, 95:167-1772 Feyza Darendeliler,et al. Horm Res 2007;68(suppl 5):41-47,糖尿病或糖调节受损,短期效应 在GHD、TS 和ISS 患者短期3-6个月的治疗过程中，未发现空腹血糖和糖负荷后血糖浓度发生变化 长期效应可能主要降低肝脏胰岛素敏感性，产生高胰岛素血症在对GHD、Turner 综合征、ISS和Prader-Willi 综合征长期治疗3-5年后，发现血胰岛素水平升高，但糖代谢处于正常稳态最终是否导致糖调节受损，甚至糖尿病的产生，目前尚无定论,Clayton PE, Cowell CT. Growth Horm IGF Res 2000,10:306-317,注意事项：GH治疗前应做血糖检查，排除糖尿病GH 治疗期间定期复查血糖，通常每3月1次；用药1年后如无异常，可每年复查1次有SGA患儿、Turner 综合征、Prader-Willi 综合征、有糖尿病家族史和肥胖患者，需谨慎用药及密切随访！Turner 综合征、PWS、宫内发育迟缓这些疾病本身就是发生2型糖尿病的高危人群，因此这些患儿接受GH治疗后发生2型糖尿病的风险远高于正常人群Turner 综合征患儿使用氧雄龙治疗也会增加胰岛素抵抗，是干扰糖代谢的一个因素,糖尿病或糖调节受损,处理原则：轻度血糖或胰岛素升高，在严密监测的同时，可暂不予特殊处理发生空腹血糖受损、糖耐量减退或糖尿病者，GH应减量或停用若糖尿病患者需进行GH 治疗，应签署知情同意，治疗过程中需及时调整降血糖药物剂量,糖尿病或糖调节受损,源于1： 1988年日本学者首次报道了5例接受GH治疗后发生白血病的患者，和同年龄的正常儿童相比，白血病的发病率增加了9倍 2例治疗前就具有高危因素：1例曾经接受过放疗，1例具有染色体异常NCGS数据库2对肿瘤的长期监测说明GH长期治疗不会增加无肿瘤发生风险患者的白血病、中枢神经系统肿瘤或颅外恶性肿瘤（新发或复发）的发病率,恶性肿瘤,Watanabe S, et al. Lancet 1988 May 21;1(8595):1159-60Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010,95:167-177,NCGS 最新长期安全性分析报告中指出， 无肿瘤发生风险的患者中，GH 治疗后，新发恶性肿瘤标准发生率为1.12 (95% CI: 0.751.61)，与正常人群无显著差异在有恶性肿瘤发生风险的患者中恶性肿瘤既往史者第二肿瘤的发生风险性更高，尤其是对原发肿瘤进行放射治疗的患者；双侧视网膜神经胶质瘤的儿童患者风险性更高,GH 不会升高恶性肿瘤发生风险,Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010,95:167-177,如何排除肿瘤的风险,在无肿瘤既往史患者中，治疗前排除肿瘤发生风险在治疗前排除肿瘤高风险因素：家族史 (消化道肿瘤，如结肠癌)；有家族史者，实验室检查肿瘤相关指标 (如CEA，CA242等)；常规头颅部MRI治疗过程中，严密监测血清IGF-I 和IGFBP-3 水平，使其维持在-2SD+2SDIGF-I 水平升高高于+2SD， GH 需要减量若IGF-I 水平异常升高，而 IGFBP3 水平未见显著升高，应高度警惕肿瘤的发生,高IGF-1 +低IGFBP3 水平会增加结直肠癌的发生风险,Cohen P, et al.Growth Horm IGF Res 2000,10:297-305,单纯IGF-1 升高不会增加肿瘤发生风险但高IGF-1 +低IGFBP3 水平可导致结直肠癌风险增高,生长过快引起的不良事件,股骨头骺滑脱脊柱侧弯,股骨头骺滑脱,机制：目前具体原因不清，股骨头骺是骨质薄弱环节营养供给不能满足骨骼生长需要软骨发育不良：骺板软骨不能正常化骨而转化为纤维组织导致内分泌学说：青春发育期的激素分泌紊乱可时股骨头骨骺端变薄外伤学说：骺板本身软弱，外伤是产生滑脱的诱因危险因素：生长速度过快、肥胖、外伤、放射治疗、甲低等处理：长期的预后在于早期诊断和及时的治疗骨外科治疗：股骨头内固定发生股骨头骺滑脱后给予GH治疗还是被推荐的，但是实际患者的依从性会很差,脊柱侧凸,发病机理通常情况下，GH促进骨骼的生长，并成比例地改善身高和坐高没有数据表明，GH治疗会增加发生脊柱侧突的危险，但是会加快脊柱侧突进展处理：骨外科常规治疗轻症：占73%，非手术治疗支具治疗，定期随访重症：手术治疗停用GH治疗,GH 抗体,抗体产生机理1：GH 制