糖尿病低血糖的危害和应对

1,糖尿病低血糖的危害和应对,2,主要内容,低血糖的危害医源性低血糖低血糖的应对拜唐苹在低血糖防治中的作用,3,高血糖,低血糖,一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处,Cryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1912,4,低血糖的定义,非糖尿病患者低血糖：血糖低于2.5-3.0mmol/L,糖尿病患者低血糖1： 血糖值3.9mmol/L,1.ADA低血糖工作组2005年报告,5,证据显示,血糖3.63.9mmol/L已经激发机体升糖机制血糖3.9mmol/L可降低交感神经的反应性 (糖尿病低血糖相关的自主神经衰竭),减少神经内分泌对低血糖的的拮抗作用降低激发拮抗低血糖机制的血糖阈值,6,血糖稳态,7,血糖稳态,8,不同血糖水平的低血糖反应,9,机体对低血糖防御机制,5.0,3.0,1.0,胰岛素胰高血糖素,交感神经激活肾上腺素,症状,认知功能障碍,昏迷,血糖mmol/L,生长激素皮质醇,10,机体拮抗低血糖的机制,抑制内源性胰岛素分泌拮抗激素释放 胰高血糖素 肾上腺素症状发作（进食行为）,11,低血糖的症状,自主性,震颤出汗焦虑恶心潮热,心悸战栗,饥饿虚弱视力模糊,昏昏欲睡,其它,神经系统症状,头晕混乱疲劳讲话困难无法集中注意力,12,低血糖相关自主神经衰竭（HAAF）,前次低血糖,拮抗调节激素反应的血糖水平降低,Heller&Cryer Diabetes. 1991,严重低血糖(severe Hypoglycemia),未察觉低血糖(Hypoglycemia unawareness),13,大部分低血糖的发生是未察觉的,DCCT中的低血糖,清醒察觉,清醒未察觉,睡眠未察觉,即时低血糖的危害几乎超过了糖尿病长期并发症,Robert S, Banting lecture, ADA 2007,14,低血糖的分类,严重低血糖：需要旁人积极协助恢复神智，伴有显著的低血糖神经症状，血糖正常后神经症状明显改善或消失症状性低血糖：明显的低血糖症状，且血糖3.9mmol/L无症状性低血糖：无明显的低血糖症状，但血糖3.9mmol/L可疑症状性低血糖：出现低血糖症状，但没有检测血糖相对低血糖：出现典型的低血糖症状，但血糖高于3.9mmol/L,15,低血糖的发生机制,内源性或外源性胰岛素的相对或绝对增多内源性胰岛素分泌调节机制受损胰高血糖素分泌缺陷神经内分泌功能受损,16,内源性胰岛素分泌决定胰高血糖素反应,胰岛素诱发的低血糖,IV 甲苯磺丁脲,Peacey et al.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1458-61.,胰高血糖素,门脉胰岛素,17,胰岛素诱发的低血糖,IV 甲苯磺丁脲,Peacey et al.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1458-61.,胰高血糖素,门脉胰岛素,细胞对低血糖的反应决定于细胞的反应,内源性胰岛素分泌决定胰高血糖素反应,18,胰高血糖素对低血糖的反应,拮抗激素缺陷的证据,Segel, et al. Diabetes 2002;51:724,非糖尿病2型口服药治疗2型胰岛素治疗,高胰岛素低血糖钳夹实验时间（分）,胰高血糖素Pg/mL,19,1型糖尿病,2型糖尿病,0.48,2.83,SH发生率6倍,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,0.22,2.15,SH发生率9倍,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,事件/病人/年,事件/病人/年,有感知的低血糖,无症状的低血糖,有感知的低血糖,无症状的低血糖,1.Gold A.E. et al.Diabetes Care 17:697-703,1994 2.Henderson J.N.et al. Diabetic Med 20;1016-1012,2003,未察觉低血糖增加了严重低血糖(SH)的发生危险,20,低血糖的危害,1型糖尿病患者中至少4%是死于低血糖心血管系统神经系统其它：眼睛、肾脏社会活动（学习、就业等）,21,低血糖是全因死亡增高的预测因素,以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究,Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 11:135143.,22,低血糖影响心功能,心率增加脉压增加静息期心肌缺血心绞痛心梗,23,低血糖患者各种死亡率均偏高,以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究,Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 11:135143.,*,*,*,*,*P0.02 *P0.0001,24,低血糖与心脏缺血事件密切相关,美国19例72小时血糖检测研究,Desouza C, et al. Diabetes Care 26:14851489, 2003.,*P0.01 与高血糖和血糖正常期间事件数相比,25,实验性低血糖与ECG,钳夹实验低血糖引起QT间期延长交感神经激活血清钾降低临床重要性尚不清楚,26,低血糖导致神经缺糖性损害,低血糖影响大脑能量供应、导致自主神经代偿性反应和神经缺糖性脑损害糖尿病患者产生低血糖，其神经损害远较非糖尿病患者为多，且损害程度较重严重低血糖时，由于氨基酸脱氨基形成氨离子、代谢性酸消耗增加及乳酸形成减少，使脑内pH值增加，并引起嗜酸性神经元细胞死亡,27,大脑中血糖水平远远低于循环中血糖水平,Abi-Saab W, et al. J Cerebral Blood Flow Metab 2002,28,低血糖影响大脑功能,脑干脊髓,Rostrocaudal sensitivity to neuroglycopenia,脑皮质海马,基底神经节前部丘脑,29,轻-中度低血糖降低大脑皮层视区和听区活性,Driesen N R, et al. J Neurosci Res. 2006 Dec 11:17154420,血糖正常 低血糖,听区,视区,30,低血糖影响认知功能,记忆,注意力和集中,抽象思维,解释能力,信息处理速度,31,低血糖影响驾驶能力,1型糖尿病患者驾驶模拟器研究（n=37） 当血糖低于3.8 mmol/L时驾驶能力受损 撞车增多 加速和不恰当地制动 冲出路面 越过路面正中线 忽略STOP标识,Cox et al. (2000) Diabetes Care 23:163.,32,低血糖对眼的影响,低血糖显著减少玻璃体中的葡萄糖水平，加剧缺血视网膜的损伤严重低血糖可出现眼压突然下降，引起动脉破裂、出血,33,低血糖对肾脏的影响,急性低血糖减少约22的肾血流降低19的肾小球滤过率，加剧肾脏损害低血糖的程度和危险因素的多少还影响慢性肾功能衰竭患者死亡率,34,主要内容,低血糖的危害医源性低血糖低血糖的应对拜唐苹在低血糖防治中的作用,35,DCCT和UKPDS:强化血糖治疗有效，但以低血糖为代价,UKPDS(2型糖尿病),1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.,DCCT (1型糖尿病),36,UKPDS 33：低血糖是强化治疗达标的主要障碍,UKPDS 33: Lancet 1998;352:83753,37,医源性低血糖的发生率,胰岛素治疗的1型糖尿病胰岛素治疗的2型糖尿病口服药治疗的2型糖尿病 （胰岛素促分泌剂）,38,胰岛素列药物不良事件和用药错误首位,引起不良事件排名前10位药物 1. 胰岛素(8%) 2. 抗凝药(6.2%)3. 阿莫西林(4.3%)4. 阿司匹林(2.5%) 5. 甲氧苄氨-磺胺甲 唑(2.2%) 6. 氢可酮/对乙酰氨基酚(2.2%) 7. 布洛芬(2.1%) 8. 对乙酰氨基酚(1.8%) 9. 头孢氨苄(1.6%) 10. 青霉素(1.3%),用药错误的前10位药物1. 胰岛素(占2005年所有用药错误的4%)2. 吗啡(2.3%)3. 氯化钾(2.2%)4. 沙丁胺醇(1.8%)5. 肝素(1.7%)6. 万古霉素(1.6%)7. 头孢唑啉(1.6%)8. 对乙酰氨基酚(1.6%)9. 华法林(1.4%)10. 呋塞米(1.4%),American Pharmacists Association (APhA) 2007 Annual Meeting,2007年美国药剂师学会年会报告,39,低血糖与胰岛素治疗的2型糖尿病,Henderson et al(2003),Diabetic Med 20:1016,40,磺脲类与格列奈类的低血糖反应,Schatz H. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999;107 Suppl. 4: S144-8.,瑞格列奈(n1228, 0.54mg饭后24次) VS. 格列本脲,格列吡嗪,格列齐特(n=597，16mg/d) 1年,发生率,41,那格列奈的低血糖反应,Saloranta C, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(9):41714176,42,两种不同降糖药物合用增加低血糖发生危险,Horton ES, et al. Diabetes Care 2000;23(11):16601665,43,主要内容,低血糖的危害医源性低血糖低血糖的应对拜唐苹在低血糖防治中的作用,44,高血糖的治疗目的：降低高血糖、防止低血糖,45,糖尿病治疗的平衡之道,46,低血糖的常见危险因素,内源性胰岛素缺乏，意味着胰高糖素反应的缺乏低血糖和/或未察觉低血糖的历史肾功能不全睡眠状态强化治疗胰岛素或胰岛素促分泌剂过量或使用不当未按时进食，或进食过少近期中等至激烈的运动，增加葡萄糖的利用酒精摄入减少内源性葡萄糖生成,47,严重低血糖的预防,糖尿病教育（如自我血糖监测等）合理选择使用降糖药物（适应症、剂量以及与其他药物的相互作用）,48,低血糖的处理：神志清楚者,15-20g快速起效的糖类（如葡萄糖片）15分钟复查血糖血糖仍3.9mmol/L，再给以15g血糖在3.9mmol/L以上，但距离下一次就餐时间在一个小时以上，给予含淀粉和蛋白质的食物,49,低血糖的处理：神志不清楚者,胰高糖素1mg IM或IV静脉推注高浓度葡萄糖 25g15分钟复查血糖血糖仍3.9mmol/L，再给以25g,50,主要内容,低血糖的危害医源性低血糖低血糖的应对拜唐苹在低血糖防治中的作用,51,Zick, Acarbose Fibel 20010,持续性血糖监测:拜唐苹 3x50mg/日治疗7周前后比较,拜唐苹降糖治疗消峰去谷,52,拜唐苹作用机制独特,拜唐苹不刺激内源性胰岛素分泌，单药治疗时不引起低血糖,碳水化合物吸收,十二指肠,空肠,回肠,未服用拜唐苹服用拜唐苹,空肠,回肠,空肠,回肠,未服用拜唐苹,服用拜唐苹,碳水化合物吸收,碳水化合物,53,拜唐苹单用或联用其他药物明显降低餐后血糖,Mertes G. Diabetes Res Clin Pract. 2001; 52(3): 193-204.,54,拜唐苹减少胃倾倒综合征导致的低血糖,J Gastroenterol Hepatol. 1998 Dec;13(12):1201-6.,55,拜唐苹显著降低反应性低血糖发生率,Eur J Clin Invest. 1994 Aug;24 Suppl 3:40-4,降低糖尿病患者低血糖发生率，拜唐苹与安慰剂的对照试验,56,拜唐苹与磺脲类药