革兰氏阳性菌与下呼吸道感染陈宝元

革兰氏阳性菌与下呼吸道感染,天津医科大学总医院呼吸科 陈宝元,与下呼吸道感染相关革兰氏阳性菌,链球菌菌属：肺炎链球菌最为常见，其他如甲型链球菌和乙型链球菌，致病力较低，发生感染几率较低。化脓性肺炎链球菌肺炎很少见。葡萄球菌属：血浆凝固酶阳性金黄色葡萄球菌最为常见，而其他血浆凝固酶阴性的葡萄球菌，如表皮葡萄球菌等多为呼吸道定植菌，少见致病。肠球菌属：如粪肠球菌和屎肠球菌等，系条件致病菌，致病力不强。少见于社区获得性感染，近年院内感染检出率有增高趋势。肠球菌天然耐药率高，肠球菌肺炎的预后较差。,革兰氏阳性球菌,棒状杆菌属：代表菌种为白喉棒状杆菌(C.diphtheriae)，还 溶血棒状杆菌、干燥棒状杆菌、杰克棒状杆菌等。李斯特菌素：有7个菌种，对人类致病的主要是产单核细胞李 斯特菌（L.monocytogenes).放线菌属：放线菌(Actinomyces)和奴卡氏菌（Nocardia)，放 线菌主要有衣氏放线菌、化脓放线菌等。奴卡氏菌，包括星形 奴卡氏菌和巴西奴卡氏菌。,革兰氏阳性杆菌,肺炎链球菌与下呼吸道感染,社区获得性下呼吸道感染的常见致病菌,Song JH, Oh WS, Kang CI, et al. Epidemiology and clinical outcome of CAP in adult patients in Asian countries: a prospective study by the Asian network for surveillance of resistant pathogens. International Journal of Antimicrobial agents. 2008;31:107-114,肺炎链球菌是混和感染中的主要致病菌,平民,具有肺组织培养结果的平民和军人,1918年流感大流行死亡患者的培养结果显示：混合感染在死亡患者中最为常见,百分比(%),8、Morens DM et al. The Journal of Infectious Diseases.2008: 198(7), 962970.,2006年日本资料引证门诊CAP中肺炎链球菌分别占22.0%和12.3% ,住院CAP中肺炎链球菌占24.6%38.7%。欧洲10个国家5961例住院CAP中肺炎链球菌占28.0% 。近30年北美15篇研究显示,住院CAP中肺炎链球菌占20%60%;门诊CAP肺炎链球菌占9%22%; ICU重症CAP肺炎链球菌仍占1/3左右。检测阴性CAP患者经皮细针穿刺吸引进行病原学检查发现, 65% 能获得病原菌, 32.8%为肺炎链球菌。国内外指南关于CAP经验性抗菌治疗推荐意见均是针对肺炎链球菌是最常见病原体。,Am Thorac Society. Guidelines for the management of adults with CAP. Am J Resp ir Crit Care Med, 2001, 163: 1730 - 1754.FineMJ, Smith MA, Carson CA, et al. JAMA, 1996, 275: 134 - 141.Kohno S,Matsushima T, Saito A, et al. Resp irology, 2006, ( supp l3) : 79 - 133.,肺炎链球菌是社区获得性下呼吸道感染的主要病原体,60-70年代耐酶青霉素和头孢菌素相继应用于临床半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽头孢菌素迅速发展，半合成青霉素中推出酰脲类青霉素,肺炎链球菌耐药的变迁,中国肺炎链球菌对青霉素耐药的发展趋势,N=214,N=564,N=417,12. 王辉等，中华结核和呼吸杂志 .2004年3月第27卷第3期.155-16011. 王辉等。中华检验医学杂志。2007年11月11期.第1242页-1247页,耐药率(%),(年),PNSP检出率逐年增多,张秀珍等.中国感染与化疗杂志.2007;7(3):164-168王辉等.中国抗感染化疗杂志.2001;1(3)王辉等.中国抗感染化疗杂志. 2004;27(3):155-160,PNSP检出率(%),美国433.3%,墨西哥16.3%,德国2.5%,西班牙335%,加拿大8.6%,中国649.5%,法国38.7%,我国PNSP的发生率已超过欧美国家,芬兰111%,瑞士23%,1. Pihlajamki M. J Antimicrob Chemother. 2002 May;49(5):785-92.2. Nilsson P et al. Scand J Infect Dis. 2006;38(10):838-443. Srifeungfung S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2005 May;36(3):658-624. PROTEKT study HMR 3647A/ v001 - 2000/2001.5. song AAC 20046.张秀珍等.中国感染与化疗杂志.2007;7(3):164-168,日本530.9%,CAP指南耐药肺炎链球菌风险的危险因素,耐药肺炎链球菌年龄65岁近3个月内应用过-内酰胺类抗生素治疗酗酒多种临床合并症免疫抑制性疾病接触日托中心的儿童,13,CAP初始经验性抗感染治疗建议,14,CAP初始经验性抗感染治疗建议,病例肺炎链球菌败血症,女性，60岁，退休工人，因“发热、头痛1天”于2009年3月31日就诊住进呼吸科。既往：鼻息肉病史10余年。患者入院前1天无诱因出现畏寒、发热，体温最高达40，伴寒战，头痛，恶心、呕吐，于社区医院静脉阿奇霉素0.5Qd1天，无好转，遂来我院。入院查体：T 39.7 P 100次/分 R 20次/分 BP 100/60mmHg，神志恍惚，目光呆滞，问话不答，颈强直，四肢不自主活动。,血常规：WBC 26.13109/L，N 89.31%， HB 119g/L，PLT 93.2109/L；肺CT：支气管炎征象，右肺上叶后段钙化灶，右肺中叶条索影；副鼻窦CT：双侧上颌窦、筛窦、蝶窦、右侧额窦炎症，鼻咽周围软组织厚，左侧为著。脑脊液压力65mmH2O，外观淡红色混浊，WBC 3040106/L，N 85%，L 15%，GLU 0.70mmol/L，PRO 210mg/dl，CL 119mmol/L。,病例肺炎链球菌败血症,诊断、治疗和转归,初步诊断：脓毒血症？化脓性脑膜炎、慢性鼻窦炎。静脉哌拉西林/他唑巴坦4.5Q8h 4天，体温波动于3839，仍有头痛，呕吐，神清，表情淡漠，颈强直。2次血培养均见肺炎链球菌生长。药敏试验：对青霉素、红霉素、克林霉素、复方磺胺甲噁唑和四环素耐药，对左氧氟沙星、万古霉素、氯霉素敏感。最终诊断：肺炎链球菌败血症，化脓性脑膜炎，鼻窦炎。治疗和转归：更换静脉万古霉素0.5Q8h，3天后体温降至正常，继续抗感染治疗10天，患者体温正常、神志清楚、无颈强直，病情稳定出院继续治疗。,金黄色葡萄球菌与下呼吸道感染,金黄色葡萄球菌,金黄色葡萄球菌是引发HAP与VAP的重要致病菌。免疫功能低下患者, ICU 患者尤其有留置导管、长期静脉高营养和长期使用广谱抗菌素等患者均可能发生金黄色葡萄球菌肺炎。该菌多经血流循环至肺, 皮肤软组织化脓性炎症多是原发病灶。要注意哪些出现肺炎时原发病灶已消散患者，金黄色葡萄球菌也可由上呼吸道感染病灶直接累及肺脏。,近年还发现 MRSA 也可引起CAP。 定义： 、门诊或入院48 小时内分离到MRSA； 、一年内无住院或长期与护理机构等医疗机构接触史； 、无手术及透析史； 、无长期留置导管或人工医疗装置； 、以往无MRSA 菌株分离史,社区获得性MRSA,HAP的病情评估,1. ATS Guidelines for the management of Adults with HAP,VAP and HCAP. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:388-416.2.内科学 王吉耀主编，人民卫生出版社 2005年8月 第一版: pp79.,金葡菌是HAP的主要致病菌,Kollef MH, Shorr A, Tabak YP,et al.Epidemiology and Outcomes of Health-careAssociated Pneumonia ,Results From a Large US Database of Culture-Positive pneumonia.Chest,2005;128:38543862.,金葡菌是VAP的主要致病菌,Kollef MH, Shorr A, Tabak YP,et al.Epidemiology and Outcomes of Health-careAssociated Pneumonia ,Results From a Large US Database of Culture-Positive pneumonia.Chest,2005;128:38543862.,金黄色葡萄球菌肺炎伴椎旁脓肿,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）,1961年英国首次报道耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA), MRSA 对包括甲氧西林在内多种抗菌药物耐药, 感染易呈播散或暴发流行, 治疗困难且病死率高。全国医院感染监控网1999年-2000年数据, 医院感染革兰阳性球菌中金黄色葡萄球菌居第1 位, 其中MRSA 高达79.07%。1996年日本首先分离出耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA),后经美国疾病控制中心（CDC）证实为对万古霉素中介金黄色葡萄球菌。,MRSA显著延长HAP的住院时间,Shorr AF, Tabak YP, Gupta V,et al. Morbidity and cost burden of Methicillin-Resistant Stapylococcus aureus in early onset ventilator-associated pneumonia.Critical Care 2006,10(3):1-7,MRSA显著增加VAP死亡率,Athanassa Z, et al. Impact of methicillin resistance on mortality in Staphylococcus aureus VAP: a systematic review. Eur Respir J 2008; 31:625-632.,MRSA显著增加VAP死亡率,P=0.001,P=0.01,Combes A, et al. Impact of Methicillin Resistance on Outcome of Staphylococcus aureus Ventilator-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:786-792.,金黄色葡萄球菌的治疗,目前，临床常用治疗金黄色葡萄球菌抗菌素，如甲氧西林敏感菌株可选耐酶的合成青霉素、第一或二代头孢菌素。对MRSA可选择万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺等。替考拉宁对革兰阳性球如MRSA、PRSP、肠球菌与万古霉素一样，有强大的抗菌作用,对部分凝固酶阴性葡萄球菌的作用不如万古霉素。万古霉素可用于耐药的肺炎球菌和耐药葡萄球菌(MRS)及MRSA引起的CAP。符合适应症的MRSA肺炎，利奈唑胺也是很好的选择。,Clinical Practice Guidelines by the IDS of America for the Treatment of MRSA,32. For hospitalized patients with severe community acquired pneumonia defined by any one of the following: (1) a requirement for intensive care unit (ICU) admission, (2) necrotizing or cavitary infiltrates, or (3) empyema, Empirical therapy for MRSA is recommended pending sputum and/or blood culture results (A-III).,Clinical Infectious Diseases 2011;52:285292,33. For health careassociated MRSA (HA-MRSA) or CAMRSA pneumonia, IV vancomycin (A-II) or linezolid 600 mg PO/IV twice daily (A-II) or clindamycin 600 mg PO/IV 3 times daily (B-III), if the strain is susceptible, is recommended for 721 days, depending on the extent of infection.34. In patients with MRSA pneumonia complicated by empyema, antimicrobial therapy against MRSA should be used in conjunction with drainage procedures (A-III).,Clinical Infectious Diseases 2011;52:285292,Clinical Practice Guidelines by the IDS of America for the Treatment of MRSA,革兰氏阳杆菌与下呼吸道感染,放线菌 奴卡氏菌 李斯特菌,肺放线菌病病例,患者，女，75岁。因“咳嗽、咳痰1月，发热、咯血10天” 2008年6月6日入院。于2008年5月初无诱因出现咳嗽、咳白色粘痰，以夜间为重，无胸痛，咯血，无低热、盗汗，于卫生院治疗症状无好转。5月25日起出现发热，最高38，伴痰中带血丝。5月28日胸部CT示：左肺上叶见不规则团块样混杂密度影，左上叶支气管开口狭窄。,5月30日支气管镜：左上叶开口及下叶背段粘膜肿胀、狭窄，固有左上叶开口处可见粘膜表面不光整，触之易出血。活检病理：粘膜上皮无异型，血管轻度扩张充血，散在淋巴、浆细胞及少数中性粒细胞浸润。外院予抗感染治疗未见好转，为进一步诊治入院。既往史：无“高血压、糖尿病、冠心病”等慢性病史。无传染病史，2月前右手尺桡骨骨折，行石膏外固定。入院后检查，T36.1OC，R20次/分，BP122/85mmHg，P64次/分，皮肤粘膜未见瘀点瘀斑，浅表淋巴结未触及。两肺呼吸音粗，未闻及湿罗音，可闻及干罗音。心率64次/分，律齐，无杂音。其余查体未见明显异常。,肺放线菌病病例,血常规：WBC7.30109/L、 N68.4、RBC3.391012/L、HGB90g/L、PLT339109/L。ESR：103mm/h。PT：17.9s，FIB：6.1g/L，D-二聚体：1.21ug/ml，肝功：正常。肾功能和电解质：正常。抗结核杆菌抗体：阴性。结核PCR：阴性。CEA、CA199：正常。痰真菌涂片：未见真菌生长。反复痰浓缩查结核杆菌均为阴性。痰细菌涂片：查见革兰阴性球菌及革兰阳性球菌。痰查脱落细胞：阴性。,肺放线菌病病例,入院后给予阿洛西林及盐酸氨溴索静滴治疗，口服安络血止血对症治疗，咳嗽症状有所缓解，仍持续痰中带血，量日约56口。2008年6月10日复查胸部CT：左肺左肺大片高密度影伴液化坏死灶，较前无明显改变。6月13日支气管镜检查：左主支气管下段可见一大小约0.5X0.5cm息肉样新生物突入管腔，于该处活检。左上叶及下叶背段支气管黏膜肿胀、充血，表面凹凸不平，管腔狭窄较入院前部分好转。病理报告：支气管黏膜被覆上皮无异型，少量炎细胞浸润，未见肿瘤病变。刷检未见肿瘤细胞。,肺放线菌病病例,胸部CT肺窗见左上叶高密度影，左主开口受压,胸部CT纵隔窗见病灶内不规则强化，部分坏死，并有空洞,左侧固有上叶支气管开口明显肿胀，管腔接近闭塞,CT引导下经皮肺穿刺病理检查。穿刺组织病理见大片坏死及炎症渗出，周围呈栅栏状短棒结构，革兰染色见阳性放线状菌丝，末端呈膨大棒状。,穿刺组织病理见大片坏死及炎症渗出，周围呈栅栏状短棒结构（HEX40）,放线状菌丝末端呈膨大棒状，革兰染色阳性 (X100),诊断左肺放线菌病治疗和转归青霉素静滴1800万单位/天治疗1月后,症状明显好转。继续口服阿莫 西林1.5克/天4月，复查肺内病灶完全吸收。重要提示1.老年女性，起病隐匿，缓慢进展。2.咳嗽、咯血、发热，胸部CT见左肺占位病灶并有液化及空洞，提示有坏死性改变。3.经皮穿刺的病理学证据保证了诊断的确立。4.曾以青霉素类药物治疗，支气管镜下黏膜充血部分好转，但症状和影像学改善不明显。给予长期大量青霉素是治疗成功的基础。,肺放线菌病病例,放线菌属(actinomyces)为革兰阳性厌氧菌，引起肺部放线菌感染的放线菌多为以色列放线菌。放线菌不少见，而放线菌病少见。被感染者多有局部或全身免疫功能低下，及肿瘤、糖尿病、应用激素和其他免疫抑制原因等。放线菌病是一种慢性化脓性和肉芽肿性疾病，放线菌从支气管蔓延到肺，先引起支气管肺炎，后形成肉芽肿，并可侵入胸膜或胸壁软组织，如并发其他细菌感染常迁延不愈。肺放线菌病临床表现以咳嗽、脓痰、咯血、胸痛及发热多见，缺乏临床特异性，起病时临床上常被误诊为普通感染。青霉素治疗有效，但需要长疗程，故常常出现初步治疗后症状有所好转，停药后反复加重的现象，为临床医生带来极大困惑。,肺放线菌的诊断和治疗,放线菌难以培养，给细菌学诊断带来很大困难。有创感染部位标本获取和病理学检查，对明确放线菌肺部感染诊断有重要意义。纤支镜活检、经皮肺穿刺、手术等病理组织学检查是确诊的主要途径。经皮穿刺比经气管镜获取标本可靠性更大。痰直接涂片或培养可见硫黄颗粒或肺放线状菌丝，末端呈膨大棒状，革兰染色阳性，抗酸染色阴性即可确诊，但是阳性率低。治疗首选药物是青霉素，需要大剂量、长疗程使用，剂量为静脉滴注1000万u/d2000万u/d，612月，直至病灶完全吸收。对青霉素过敏者，应用四环族药物、链霉素或林可霉素。对组织破坏严重者作外科手术切除，手术切除后仍须应用青霉素以防复发。经大剂量青霉素治疗后患者预后良好。,肺放线菌的诊断和治疗,患者，男性，24岁，职员，主因“间断左胸背部疼痛10月，咳嗽2月，伴发热1月余”于2010年8月19日入住总医院呼吸科。入院前10月无诱因出现夜间左胸背部疼痛，深吸气后加重，无发热、咳嗽、咳痰，胸部X线检查未见明显异常，约1周后疼痛自行缓解。入院前2月出现顿咳，与吸入刺激性气体相关，咳少量白色粘痰，同时左侧后背部针扎样疼痛再次出现，仍无发热，无盗汗。入院前1个半月，夜间出现低热，咳嗽，体温37.5，无鼻塞、流涕，咽痛。外院予莫西沙星治疗三天，体温无下降，且逐渐上升。,肺奴卡氏菌病病例,入院前1月，体温39.2，伴畏寒，轻微活动即可出现剧烈咳嗽，曾有痰中带血一次，色鲜红，量约5ml左右，咳黄痰。外院住院治疗期间体温最高达40，先后予特治星、舒普深，美罗培南联合利奈唑胺抗炎及对症支持治疗，病情好转出院。于入院前6天再次出现夜间低热，约37.5，先后到三家医院治疗后未见明显好转。于入院前1天，体温升至39.6，伴畏寒、寒战，咳嗽剧烈，少量白色粘痰，偶有痰中带血丝。就诊于我院门诊，为进一步诊治收入我科。既往体健，于本市上大学，无久居外地，无任何不良嗜好，未婚。否认家族性遗传病史。,肺奴卡氏菌病病例,入院查体：T 39.6，P 106次/分，R 22次/分， BP135/65mmHg，发育正常，营养中等，神清语利，自动体位，皮肤粘膜无黄染及出血点，全身浅表淋巴结未触及明显肿大。口唇不绀，颈软，无抵抗，气管居中，甲状腺不大。胸廓对称，胸壁无压痛。左下肺脊柱旁语音震颤及语音传导较右侧稍增强。左下肺可闻及湿罗音。心率106次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及。移动性浊音（）。双下肢不肿，生理反射存在，病理反射未引出。,肺奴卡氏菌病病例,实验室检查：血常规：WBC：12.16*109/L，中性：72.91%，肝功能：AST, ALT稍高于正常，余（-），肾功能正常。腹部B超：肝脏多发强回声光团(肝血管瘤？不均质脂肪肝？)，胆胰脾肾未见异常。免疫全项（-），CRP1.87，血清G试验（-），血气分析正常。院外胸CT（图一）：“左肺大片实变影，考虑感染性病变”。HIV（-），T-cell 亚群回报：正常范围。初步诊断：1.肺炎 2.肺隔离症？,肺奴卡氏菌病病例,纤维支气管镜检查：左侧下叶背段及后基底段开口狭窄，间嵴增宽，粘膜肥厚，可见较多粘稠脓性分泌物，以背段为著，于此处灌洗送检化验并取病理，（肺左下叶背段开口）。病理回报： 粘膜慢性炎症，固有膜纤维组织增生。刷片：未见肿瘤细胞。颅脑CT检查：左侧颞叶可见片状低密度影，边缘模糊。颅脑MRI：左侧颞叶及右侧额叶环形强化，考虑脑脓肿。细菌学报告：BALF抗酸染色（-），痰涂片、肺泡灌洗液培养、及两次痰培养均回报：巴西奴卡氏菌。,肺奴卡氏菌病病例,BALF：巴西奴卡菌,BALF培养：巴西奴卡菌,细菌学结果,治疗前：左侧颞叶及右侧额叶环形脓肿,治疗后：左侧颞叶及右侧额脓肿消散,治疗后: 左肺大片实变影明显吸收,治疗前：左肺大片实变影，考虑感染性病变,治疗经过：最初给予莫西沙星0.4 iv Qd治疗三天体温无变化，为加强抗阴性菌治疗，合并依替米星，患者体温转为低热。停用莫西沙星改用头孢噻肟联合依替米星，加用SMZCO 2g Tid治疗2天。确定奴卡氏菌感染后，美平1g q8h iv与利奈唑胺0.2g Q12h iv交替治疗，合并SMZCO 2g Tid治疗，4天后体温降至正常，在院治疗1月，胸部CT及颅脑MRI病变明显吸收，好转出院。院外继续以上治疗。,肺奴卡氏菌病病例,最终诊断：奴卡氏菌肺炎合并颅内脓肿,致病性奴卡菌为星形奴卡氏菌，巴西奴卡氏菌。奴卡氏菌经呼吸道进入机体并种植于肺引起感染称之肺奴卡菌病。感染者死亡率达15-30%，急性加重患者比慢性牵延性患者预后差，死亡原因与延迟诊断有关。早期诊断对预后有重要意义。肺奴卡菌病临床症状及放射学体征均为非特异性，一般症状表现为持续性低或不规则发热，咳脓痰，体重减轻等，病情加重时可突发高热、寒战、大汗。影像学线检查可见瘤状、网状或弥漫性浸润型肺炎改变，单发或多发性肺脓肿、伴或不伴有空洞，病变可累及胸膜和胸壁。肺部感染迁延不愈者，肺炎波及胸壁，甚至形成窦道者，应考虑奴卡氏菌感染可能。,肺奴卡菌病临床特征,奴卡氏菌并非只对特定抗菌素治疗有效，临床上对抗菌素治疗好转，停药后又加复发或重者者，也要引起注意。血行传播是该病重要特征位，肺感染初期就可发生脑脓肿或脑膜炎，脑脓肿更为多见。在考虑或一经诊断了肺奴卡氏菌病不要忘记头颅CT的检查，不管有无相应症状。奴卡氏菌不是寄生于人体的正常菌群，故从组织或体液分泌物中检出病原体有重要诊断价值。镜下为呈串珠状、分枝状、革兰氏染色阳性球菌团，抗酸染色弱阳性。痰标本的阳性率低，有创性检查和取病变组织是确诊重要手段，包括肺泡灌洗液的细菌学检查。,肺奴卡菌病临床特征,磺胺类药物是治疗肺奴卡菌病一线药物，首选磺胺甲基异恶唑，推荐剂量为每日6g，分2-4次给予。临床观察显示部分三代头孢类、碳青霉烯类和唑烷酮类抗菌药可作为重度感染患者的替代治疗。对于免疫力正常患者治疗时间至少持续6个月，伴颅脑感染则需延长至12个月；艾滋病等免疫缺陷患者治疗时间应更长。常规治疗后维持治疗非常重要，否则极易复发。有脑脓肿、脓胸及皮下脓肿患者必要时需外科手术治疗。,肺奴卡菌病治疗,患者 男 44岁，AIDS病和乙型肝炎病史。发热3天，伴咳嗽右胸痛和呼吸困难。查体：T38.5C，RR 28次/分，轻度黄疸，右下胸部叩浊音。肝脾肿大，未发现脑膜刺激征和神经系统检查异常。实验室检查：Hb 139 g/L 、 WBC 10.7 X 109/L, 中性 77%, 淋巴10%，单核3%.血气指标： pH of 7.49, P02 of 54 mm Hg, Pco2 of 30 mm Hg. 胸部X线报告：右下叶肺浸润性病变伴胸腔积液。胸腔积液检查结果：蛋白：22 g/L, 葡萄糖 0.8 mmol/L, pH ：8, LDH ：227 U/L. ADA: 41.9 mmol/L, WBC：1,349/mm 3 (中性68