粒缺性发热2013

粒缺性发热,血液病研究院,从2010IDSA指南更新到临床实践进展,中性粒细胞缺乏/粒缺性发热定义,中性粒细胞缺乏（粒缺）的定义： ANC0.5109/L或预预计48小时内 ANC将0.5109/L粒缺性发热的定义： 单次口温测量38.3或口温38.0且持续1h,发热在粒缺肿瘤患者较为常见 化疗1个周期的实体瘤患者约10 50%出现发热 化疗1个周期的血液恶性肿瘤患者80%以上出现发热,血液病与粒缺, 血液病住院患者多为血液系统恶性肿瘤 粒缺的原因（双重打击）： 肿瘤细胞骨髓浸润 细胞毒化疗 化疗后白血病患者5077%出现白细胞和粒细胞不同程度的减少 WBC1.0109/L的AL患者医院感染率高达94.1195.28% 1 ANC 0.5109/L是死亡率的重要预测因素之一2 ANC 0.1109/L的患者至少1/5发生菌血症3,1.文细毛, 等.中华医院感染学杂志. 2005; 15(1):96-99. 2. Lin MY, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(9):3188-94. 3. Hughes WT, et al. Clinical Infectious Diseases. 2002; 34:730-51.,血液科患者病种分布,血液病房住院患者白血病及淋巴瘤的比例70%,北京协和医院血液科1993-2004年2388例次住院患者发生细菌和真菌感染的回顾性分析,韩冰等.中华医学杂志.2006;10:664-668 .,粒缺是血液科患者感染的高危因素,住院天数30天 P0.01,年龄50岁 P0.01,WBC2.5109/L P0.01,接受放疗和化疗 P0.01,使用激素及免疫抑制剂 P0.01,关瑞峰等.中华医院感染学杂志.2009;19(6):642-649,30,10,14,20,40,0.0,1.5,时间(天),中性粒细胞计数,粒细胞缺乏,1.0,0.5,60,细菌感染,病毒感染,真菌感染,寄生虫感染,感染致病菌种类与粒缺持续时间相关,1.肖永红主编.临床抗生素学.2004;355。 2.Karp J et al. Rev Infect Dis. 1991;13:592-599. 3.Pagano L et al. Haematologica. 2006;91:1068-1075. 4.汪复主编.实用抗感染治疗学.2005年版.,粒缺是血液科患者感染的高危因素,粒细胞计数越低，感染发生率越高,感染比例(%),粒细胞数(mm3),1000,粒细胞缺乏,粒细胞减少,Nirenberg A et al. Oncol Nurs Forum. 2006; 33(6):1193-201.,肿瘤粒缺患者的发热多由感染所致,粒缺伴发热肿瘤患者，64.5%的发热由感染所致,64.5%,作者医院2001-2005年59例血液恶性肿瘤患者特征分析，患者ANC均 1.0109/L,其中70%的患者ANC 0.5109/L,Sacar S et al. J Infect Developing Countries 2008; 2(5):359-363.,粒缺性发热的发病率/死亡率,感染性发热的死亡率（单中心数据）,回顾研究：血液病房患者感染发生率达34.3%，病死率达6.1%,百分比,北京协和医院血液科1993-2004年2388例次住院患者发生细菌和真菌感染情况,韩冰等.中华医学杂志.2006;10:664-668 .,临床案例病例简介和诊断,病史：65岁女性。以NHL化疗后4个月，鼻塞、耳鸣、呼吸困难1个月入院。患者于14个月前在某医院行颈部淋巴结活检并行6个周期化疗(具体不详)。1个月前无明显诱因出现鼻塞、耳鸣、呼吸困难症状来我院就诊。诊断为NHL并鼻腔浸润、双上颌窦炎。入院后因呼吸困难行气管切开术，并相继行咽部放疗，每次2Gy，共18 次。后行全身化疗。在此期间无不良反应。于全身化疗结束的次日突然出现发热、多汗、畏寒、寒战、咳嗽、咳痰、全身肌肉酸痛。查体：T38.7，BP100/70mmHg，P84/min，R19/min。精神萎靡，浅表淋巴结未扪及，颈部正中见气管套管，管腔内见少量白色黏液，颈软，双肺呼吸音强，双肺底部闻及湿性罗音。辅助检查：WBC0.5109/L，N0.3109/L ，L0.1109/L，RBC2.71012/L ，MCV65.5fl，Hgb80g/L，Plt84109/L 。大便高倍镜未见到真菌。X线胸片显示肺部感染诊断：粒细胞缺乏伴发热,如何处理？,临床案例患者风险评估,治疗前对患者进行风险评估，确定患者给药方式（口服或静脉给药？）及给药地点（院外治疗或院内治疗？）, 2010年IDSA指南提出应对粒缺性发热患者进行重度感染并发 症风险评估，并根据评估结果确定患者给药方式及给药地点 常用评估方法有临床评估和MASCC评估,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,感染风险临床评估,MASCC感染风险评估, 高风险患者：MASCC评分21分，应入院给予经验性治疗 低风险患者：MASCC评分21分，可口服给药和/或门诊经验性治疗,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,早期评估的实验室检查及细菌培养,实验室检查,全血细胞计数白细胞分类计数血小板计数血浆肌酐浓度尿素氮浓度电解质浓度肝转氨酶浓度总胆红素浓度,血培养,至少两组血培养中心静脉插管：分别来自导管内和外周静脉无中心静脉插管：来自不同穿刺部位可疑感染部位血培养患者体重40kg时，血培养体积应小于总血容量的1%,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,临床案例起始经验性治疗,根据患者感染部位或常见致病菌，选用起始经验性抗菌药物，并确定药物给药方案,本例患者临床症状明显，伴肺部感染，符合临床评估高风险患者条件；MASCC评分MIC 时间，这种药代动力学的差异也导致了药效学的不同,亚胺培南 1g(n=10),美罗培南 1g(n=10), 对于碳青霉烯类，血药浓度维持在细菌MIC以上的时间(TMIC)是预测其 临床疗效的一个重要药动学/药效学参数 ， 并与临床疗效相关 研究还显示，针对不动杆菌：亚胺培南1g血药浓度超过MIC的时间达3小 时，而同剂量美罗培南仅为1.5小时,亚胺培南具有良好的药代动力学特性,亚胺培南杀菌的细菌学达标率高,药代动力学研究(N=5000)显示，亚胺培南杀菌的细菌学达标率高达99%, 根据5000例患者的药代动力学资料和Mystic Surveillance研究的MIC值(由 Sentrydata 2002审核)，采用蒙特卡罗(Monte Carlo)模拟 法计算不同暴露 条件下抗生素杀菌效果的范围（% t MIC） 引起医院内血行性感染的病原菌株中排除肠球菌,P = 0.40,P = 0.24,P = 0.01,P 0.05 VS亚胺培南,研究显示，亚胺培南单药治疗粒缺伴发热肿瘤患者的疗效与联合治疗相当, 数据来自1985-1994年7项前瞻性、开放、随机研究的荟萃分析结果,亚胺培南(n=236),亚胺培南+万古霉素(n=258),亚胺培南+阿米卡星(n=162),Raad II et al. Cancer 1998;82:244958.,不良反应发生率,Raad II et al. Cancer 2003;98:103947., 结果来自一项前瞻性、随机、对照研究，患者均接受亚胺培南500mg IV 每6h治疗,N=124共17名患者(14%)出现不良反应,研究显示，亚胺培南治疗粒缺伴发热肿瘤患者的不良反应发生率低,亚胺培南具有良好的安全性,临床案例调整起始经验性治疗方案, 治疗3天后，患者精神明显好转，可下床活动，食欲增加，咳 嗽、咳痰、全身肌肉酸痛、乏力程度减轻。体温由38.7降至 37.6 。 X线胸片显示肺部病灶部分吸收 咽部分泌物未培养出细菌,根据患者发热原因，微生物学检查结果及起始经验性治疗反应调整治疗方案,起始经验性抗菌治疗的调整,经验性治疗后2-4天,低风险,高风险,不明原因发热,不明原因发热,发热持续病情不稳定,入院治疗，给予广谱抗菌药物,根据细菌培养结果或感染部位调整给药方案,退热细菌培养阴性,持续给药,感染,根据细菌培养结果或感染部位调整给药方案,治疗持续7-14天或更长,发热持续病情稳定,退热细菌培养阴性,不调整初始给药方案,持续给药,新发或感染加重部位实验室检查或CT、MRI检查感染加重部位菌培养、活检或引流调整药物种类或剂量加用抗真菌药物对血液动力学不稳定患者，采用更广谱的药物治疗,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,无效,有效,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,简化治疗方案,经验性抗真菌治疗,覆盖耐药G菌、G+菌、厌氧菌和真菌,根据感染部位和致病菌敏感性调整给药方案,未能证实G+菌感染，2天后停药,低风险患者：病情稳定,高风险患者：治疗4-7天发热持续,血液动力学不稳定的患者,感染引起的发热,给予万古霉素或其他抗G+菌药物治疗的患者,无需调整初始给药方案的患者：不明原因发热，病情稳定,需调整初始给药的患者及调整方案,不同患者起始经验性抗细菌治疗的调整,临床案例继续起始治疗方案, 本例患者采用亚胺培南治疗3天后，患者体温下降，症状缓 解，但细菌培养结果阴性，因此继续采用起始治疗方案治疗 同时给予叶酸、维生素B12和维生素B6口服 治疗期间密切监测血象变化,根据患者中性粒细胞计数或病原体、感染部位确定终止治疗,粒缺伴发热患者，如何确定抗细菌治疗的终点？,不明原因发热,感染引起的发热,治疗终点： ANC0.5109/L或更长；也可根据病原体或感染部位确定,治疗终点：骨髓功能恢复，常用标准为ANC0.5109/L,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,抗细菌治疗持续时间,临床案例终止抗菌治疗, 患者治疗10天后血白细胞4.7109/L，N3.1 109/L，plt 103109/L，T37.4 ，X线胸片显示肺部病灶完全吸收 继续用药3天， 白细胞数未再降低，体温正常，患者停止治 疗，出院,出院后每周复查白细胞4次，后每月复查白细胞2次，白细胞数均在正常值范围内,小结,风险评估,初始经验性抗细菌治疗,初始治疗的调整,终止治疗,粒缺伴发热患者的抗感染治疗流程, 放化疗肿瘤患者极易发生粒缺，粒缺患者感染率高 粒缺性发热肿瘤患者应早期选择适当抗生素开始经验性治疗,临床评估MASCC评估,推荐单药治疗碳青霉烯头孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦,根据病情进展和微生物学结果调整,ANC0.5109/L或根据病原体及感染部位确定终止治疗时机,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,小结,指南推荐,三大指南一线推荐碳青霉烯类为中性粒细胞缺乏伴发热单药或联合治疗的一线用药,美国感染病学会中性粒细胞缺乏肿瘤患者抗菌药物应用临床实践指南(2010),癌症相关感染防治指南 (2009),亚太癌症患者伴中性粒细胞缺乏和不明原因发热治疗指南 (2005),Freifeld AG, et