2013.12解热镇痛抗炎药1

第二十二章解 热 镇 痛 抗 炎 药Antipyretic,analgesic and anti-inflammatory drugs,又称:非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAID）,具有解热、镇痛作用多数有抗炎、抗风湿作用共同的作用基础 抑制前列腺素（postglandins,PGs）的生物合成, Developing procedures：1829年，Lerous从柳树皮中提取一种糖苷类解热物质；1875年，水杨酸第一次用于治疗风湿病；1893年，合成乙酰水杨酸1899年，以阿司匹林名称用于临床；20世纪60年代，消炎痛等进入临床, NSAIDs：本章所属的这些解热镇痛抗炎药虽然化学结构不同，但有共同的作用基础抑制PG合成，为了与肾上腺糖皮质激素类抗炎药区别，将这类药物统称为非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs),PGs的生物合成及作用,LTA4,膜磷脂,花生四烯酸,PLA2,COX,5-HPETE,PGG2,PGH2,TXA2合成酶,PGI2,PGE2,PGF2,TXA2,甾体抗炎药,LTB4,LTD4,LTC4,LTE4,非甾体抗炎药（NSAID),脂氧酶,PGI2合成酶,甾体抗炎药,NSAID,COX,PLA2,脂氧酶,LTs,PGI2,PGE2,PGF2,TXA2,COX-1和COX-2特性比较,生成 固有的 需经诱导功能 生理学 ： 生理学：妊娠时，PG生成 增加,COX-1 COX-2,保护胃肠调节血小板聚集调节外周血管阻力调节肾血流分布TXA2/PGI2,病理学：化学、物理损伤，生物因子细胞因子(IL.1.IL6.IL8;TNF ；ICAM-1等）诱导表达,解热镇痛抗炎药的共同作用,一解热作用,特点,二镇痛作用,特点:作用部位主要在外周； 中等止痛；无成瘾。,三消炎、抗风湿作用,特点：对症治疗,病毒细菌内毒素抗原抗体组织损伤,外热源,丘脑下部,磷脂,不饱和脂肪酸,COX,前列腺素（PGE2),体温调定点,发热,NSAID,抑制,*降低发热者的体温,解热作用,IL-1IL-6IFN-IFN-TNF-,炎症或组织损伤,局部产生、释放,痛觉感受器,缓激肽,PGs,疼痛,增敏,镇痛作用,NSAID,抗炎作用,PGs可致血管扩张和组织水肿，与缓激肽等协同致炎NSAID抑制PGsNSAID抑制血管内皮细胞的粘附分子(E-selectin, P-selectin,L-selectin)、细胞间粘附分子（ICAM-1）,血管细胞粘附分子 -1（VCAM-1）,白细胞整合素活性表达,第一节 非选择性环氧酶抑制药,一、水杨酸类,(salicylates）,阿司匹林(aspirin ,乙酰水杨酸),【 Pharmacokinetics 】,po,胃小肠,吸收,酯酶,水杨酸,钠,分布,血浆蛋白结合率8090,组织,关节腔,脑脊液,胎盘,肝药酶代谢,产物,甘氨酸葡萄糖醛酸,po1g :恒比消除， t1/2 :23hpo1g: 恒量消除, t1/2:1530h,+,尿排；尿液 pH,排85,排 5,【 pharmacological actions Clinical uses 】,1.解热镇痛及抗风湿,（ 1 ）与其他解热镇痛药配成复方头痛、牙痛等（ 2 ）消炎抗风湿强。 急性风湿热鉴别诊断 风湿性关节炎用致最大耐受量,2.影响血栓形成,血栓形成,抗血栓形成,治疗缺血性心脏病及脑缺血病者,花生四烯酸,低浓度,高浓度,（血小板）,（血管壁）,每日口服75-100mg,【 Adverse reactions 】,1.胃肠道反应2.凝血障碍治疗量：抑制血小板聚集大剂量、长期：抑制凝血酶元合成注意：凝血功能障碍者禁用，术前停用,促凝血组织因子TF血小板聚集促进剂(H-SHT)血块收缩时间(CRT)毛细血管脆性试验高分子量激肽原 CFTHMWK纤维蛋白Fb凝血活酶时间(APTT),4.水杨酸反应（5g/d）头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，严重者出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱解救：立即停药，静滴碳酸氢钠溶液,3.过敏反应 阿司匹林哮喘,5.瑞夷反应（Reye）综合征 肝衰合并脑病,6.对肾脏的影响老年人：水肿、多尿等。偶间质性肾炎、肾病综合征、甚肾衰。可能有隐性肾损或肾小球灌注不足,药物相互作用,1.合用香豆素类抗凝药出血2.合用磺酰脲类降血糖药低血糖反应3.合用肾上腺皮质激素诱发溃疡4.合用甲氨蝶呤妨碍其分泌毒性,二、苯胺类,（ phenacetin ）,60 ,35 ,对氨基苯乙醚, 70 80 ,*肝损害,高铁血红蛋白血症,对乙酰氨基酚,非那西丁,苯胺类,对乙酰氨基酚（acetaminophen扑热息痛paracetamol） 非那西丁phenacetin,苯胺类,作用特点 解热镇痛作用强，抗炎作用弱。 抑制中枢PG合成酶。 各种慢性钝痛及感冒发热。小儿退热首选。 过敏反应，肝坏死，肾损害，高铁血红蛋白血症，溶血性贫血。,最强的PG合成酶抑制剂。（ 1 ）急性风湿性及类风湿性关节炎。（ 2 ）强直性脊椎炎、骨关节炎。（ 3 ）恶性肿瘤引起的发热、其他难以控制的发热。,吲哚美辛（消炎痛 indomethacin ）,三、吲哚基和茚基乙酸类,舒林酸(sulidac) 胃肠反应，肾毒性低,Adverse reactions发生率3050。 胃肠反应。 CNS反应 2550，头疼、眩晕、精神失常。 造血系统 粒细胞、血小板、再障。 过敏反应 皮疹、哮喘。Contraindications孕妇、儿童、机械操作人员、精神失常、溃疡病、癫痫、帕金森病、肾病、“阿司匹林哮喘”者禁用。,有机酸类 NSAIDs 比较,第二节 选择性环氧酶 2 抑制药,选择性COX-2 抑制药物,镇痛药与解热镇痛抗炎药区别,镇痛药,解热镇痛药,作用机制 中枢,（）阿片R 抑制PG合成 镇痛主要在外周,药理作用 镇痛镇静抑呼吸 解热镇痛抗风湿 无解热、抗风湿 无抑呼吸 、便秘,不良反应 耐受、成瘾 胃肠、血液、肝肾,主要应用 剧痛,麻前给药 发热,钝痛,关节炎,过敏,治疗类风湿性关节炎的药物,类风湿：慢性进行性关节部位炎症，伴有滑膜、软骨和骨质的破坏，最后导致关节变形僵直。在发病过程中，有免疫机制参与。 改善症状的药物：NSAID 改变病情的药物（通过免疫抑制和/或抗炎用）： 金制剂，青霉胺，柳氮磺吡啶等,每片含氨基比林150mg、非那西丁150mg、咖啡因50mg、苯巴比妥15 mg,每2ml内含氨基比林0.1克，安替比林0.04克，巴比妥0.018克。,康泰克盐酸伪麻黄碱+马来酸氯苯那敏（扑尔敏）白加黑片白：对乙酰氨基酚盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙芬黑：再加上盐酸苯海拉明,速效伤风胶囊对乙酰氨基酚 +人工牛黄+ 马来酸氯苯那敏+咖啡因世一治感佳山芝麻、穿心莲，三叉苦、薄荷脑、对乙酰氨基酚,解热镇痛抗炎药的合理应用,1、注意NSAID发生不良反应的高危因素,2、注意对特殊群体的应用 老人；合并肾功不良者； 伴心脏病史者；有哮喘病史者,3、给药时间,多数pc；舒林酸可与食物同服；塞来昔布和罗非昔布空腹服用。,4、合理并用药，减少不良事件发生1）防胃肠反应：选抑制COX-2药； 加米索前列醇，H2受体拮抗药,2）本类对症治疗，不能除病因。 盲目退热会掩盖症状； 对剧痛、内脏绞痛无效； 高热骤然降温会致虚脱。,4、联合用药注意 1）不宜与抗凝药合用。但塞来昔布和罗非昔布不抗血小板,2）可减弱ACEI类降压作用,3）与糖皮质激素合用， 胃肠损害危险会增加2倍,4）可减少锂盐排泄,