COX-2抑制剂塞来昔布的利益与风险附详细解说词

COX-2抑制剂专家讨论会2005.3.19,主要内容,“COX-2风波”回放FDA听证会西乐葆陈述简介西乐葆的骨科应用价值,探索西乐葆“预防癌症”的长期试验APC试验（塞来昔布腺瘤预防试验）,由美国国家癌症研究院（NCI）申办平均用药时间为33个月,*有统计学意义,“我们应该看到，这个研究中使用西乐葆的剂量是用于常规止痛剂量的24倍，而且是长期研究。但通常情况下，这个药物是不需要长期连续服用的。已经有很多令人兴奋的科学数据显示它可能减少癌症，而这正是该试验的目的。,Dr. Roger Blumenthal美国心脏学会发言人琼斯 . 霍普金斯大学心血管科主任 CNN: News Night,国际专家对APC试验的看法,长期大剂量服用任何药物也可能会出现问题,长期大量服用维生素E，有引起血栓性静脉炎、肺栓塞、高血压、肌肉萎缩等危险。大量内服维生素C，可引起腹泻、胃酸过多、胃液反流、肾结石，并可降低某些妇女的生育能力。长期大量服用维生素D，就会引起低热，烦躁哭闹，肝脏肿大、肾脏损害，骨骼硬化等病症。,两项同期的长期研究、之前的40余项研究均没有显示心血管风险,与APC试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验PreSAP试验: 与安慰剂比，连续服用西乐葆最长达3年未发现差异（同一药物安全监督委员会、同样方法）ADAPT试验: 与安慰剂比，西乐葆未显示增加风险。然而，萘普生在服用超过1.5年后显示了心血管风险。,“西乐葆在1998年被批准用于骨关节炎和类风湿关节炎。西乐葆之前的大型研究，包括临床试验和流行病学研究，均没有显示这种心血管风险。” FDA 2004年12月17日声明,塞来昔布的心血管安全性（随机对照试验）荟萃分析,41 项已完成的随机对照试验 共 44,307患者 (91% OA/RA) 24,932使用塞来昔布4,057使用安慰剂15,318使用其他NSAIDs治疗塞来昔布剂量: 50 800 mg/dNSAIDs: 萘普生,布洛芬, 双氯芬酸研究时间: 2周 1 年,使用塞来昔布 3 月 11206 (55%) 患者 9 月 2472 (12%) 患者 1 年 803 (4%) 患者,APTC心血管事件复合终点： 心血管源性猝死、非致死性心梗、非致死性卒中为什么采用APTC终点？该终点考虑到独立终点（中风、心梗和猝死）在医学上被认为具有内在关联，在用这些终点中的任何一个评估其风险时，应该考虑它们的综合影响，以保证对于一种药品心血管风险正确的评估。 APTC终点是临床试验工作者和管理机构公认的心血管安全性试验的终点。,使用国际公认的标准评估终点APTC,1.26 (0.57, 2.80),0.86 (0.59, 1.26),0.81 (0.49, 1.35),0.88 (0.43, 1.82),1.11 (0.41, 3.01),vs. 安慰剂,vs. NSAID,vs. 萘普生,vs. 双氯芬酸,vs. 布洛芬,0.1,1.0,10.0,利于塞来昔布,利于对照组,0.3,3.0,相对风险 (95%CI),心源性猝死、心梗、卒中:塞来昔布 vs.安慰剂, NSAIDs合用或单用,塞来昔布 每日剂量 200 mg,随机对照试验的心血管安全性研究 结论,与以下相比，使用塞来昔布一年内未发现相关的心血管风险增高NSAIDs合用单用萘普生，双氯芬酸，或布洛芬,Ray WA et al. Lancet 2002Mamdani M et al. Arch Intern Med 2003Solomon DH et al. Circulation 2004Kimmel SE et al. Ann Intern Med 2005Graham DJ et al. Lancet 2005Lvesque LE et al.Ann Intern Med 2005Shaya FT et al.Arch Intern Med 2005,塞来昔布的心血管安全性（回顾性研究）,1.23,3.00,0.94,1,0.92,0.96,1.03,0.98,1.11,1.21,0.94,1.00,1.70,1.58,1.73,0,1,2,3,4,Non-use,Ray WA,Solomon DH,Lvesque LE,Ray WA,Solomon DH,Lvesque LE,Graham DJ,Ray WA,Solomon DH,Lvesque LE,Ray WA,Solomon DH,Lvesque LE,Graham DJ,低剂量,高剂量*,塞来昔布,罗非昔布,塞来昔布,罗非昔布,剂量相关的心梗风险总结相对风险 与未使用/远期曾使用相比,*High-dose: rofecoxib 25 mgr/day celecoxib 200 mg/day in Solomon DH and Lvesque LE celecoxib 300 mg/day in Ray WA,相对风险,西乐葆的心血管安全性流行病学研究 结论,在真实使用人群中，塞来昔布无论高剂量、低剂量，引发心梗的风险与传统NSAIDs、不使用或远期使用 NSAIDs相似虽同为COX-2抑制剂，西乐葆在以往的流行病学研究中均不同于罗非昔布,西乐葆与罗非昔布之间为什么会有显著差别？,S,CH3,O,O,O,O,CH3,N,N,S,O,O,NH2,塞来昔布,罗非昔布,F3C,“每个药物都有不同的化学结构，也从而有不完全相同的效果和安全特性” Dr. Whelton 于2004年美国心血管年会（ACC）上评论,对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同,西乐葆与罗非昔布之间为什么会有显著差别？,“每个药物都有不同的化学结构，也从而有不完全相同的效果和安全特性” Dr. Whelton 于2004年美国心血管年会（ACC）上评论,对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同,塞来昔布与罗非昔布不同的几种机理假说,抑制碳酸酐酶的能力差异酶动力学和晶体X-线图谱分析发现，含芳香磺胺基团的塞来昔布与每一碳酸酐酶家族成员，在纳摩尔水平均有显著结合力，表现轻微利尿作用。而含甲砜基团的罗非昔布无此作用。（Weber,et al. J Med Chem 2004;47:550-557 ）代谢途径差异塞来昔布经CYP P450 2C9代谢，而罗非昔布经胞质还原作用代谢。一些假说认为罗非昔布可与醛固酮竞争胞质还原酶，会导致醛固酮增多的血压、电解质、心血管等方面的表现。（Krum,et al. Expert Rev Cardiovasc Ther.2004;2(2):265-270 ）罗非昔布促进脂蛋白颗粒（特别是LDL）的氧化损伤这种潜在引发动脉粥样硬变的损伤，未在用塞来昔布时观察到,心血管安全性：西乐葆vs传统NSAIDs？,国际专家对“患者转用传统NSAIDs”的看法,“一些患者姑且认为传统NSAIDs心血管安全性良好，从而开始转向服用传统NSAIDs。但是，这种做法需要有证据去支持。然而，在心血管安全性上，这些药物缺乏随机、对照的临床研究。这些研究是必须要做的。” Dr. Frank Ruschitzka瑞士苏黎世大学心血管科主任,FDA：其他NSAIDs的心血管安全性是未知的,“由于其他NSAIDs没有进行过类似的长期研究，这些药物是否存在心血管风险是未知的。” - FDA有关一项COX-2抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明2004年12月17日,“由于该试验显示萘普生的心血管风险，随后，12月20日FDA建议患者，不可服用萘普生超过推荐剂量220mg bid。 除非医生有明确指导，患者不能连续服用该药10日以上。”,FDA基于ADAPT试验对“萘普生”的限制,2004年12月20日FDA对萘普生的声明,0,2.0,4.0,6.0,8.0,布洛芬800mg tid(N=1985),患者比例 ,新发高血压、高血压加重,中枢或外周水肿,西乐葆400mg bid(N=3987),布洛芬800mg tid(N=1985),西乐葆400mg bid(N=3987),2.7%*,4.2%,4.1%*,6.2%,*P75 岁56% 女性5% 有心梗高危因素9% 有 冠心病高危因素,塞来昔布 15,271 例 平均随访 5.5 个月,1.20,1.00,0.90,1.00,1,0,1,2,3,未使用,塞来昔布,罗非昔布,萘普生,其他,传统NSAIDs,修正比,未使用,塞来昔布,塞来昔布, 200 mg,罗非昔布,罗非昔布, 25 mg,Solomon et al. Circulation 2004;109:2068-73 &Arthritis Rheum 2003;48 (Suppl 9) S697 (Presentation ACR Oct 2003),心梗的相对风险使用昔布类 与未使用相比,修正比,平均年龄 80 岁77% 女性57% 有高血压高危因素14% 有心绞痛高危因素9%有心梗高危因素,Kimmel et al. Ann Intern Med 2005; 142:157-164,心梗的相对风险使用昔布类或 传统NSAIDs 与未使用相比,修正比,平均年龄 52 岁59% 女性31%有高血压高危因素4%有心绞痛/冠心病高危因素,1.06,1.00,1,1.00,0.98,1.17,1.21,1.73,0,1,2,3,未使用,塞来昔布 200 mg,罗非昔布 25 mg,萘普生,美洛昔康,其他 NSAIDs,心梗的相对风险使用昔布类或 传统NSAIDs 与未使用相比,修正比,Lvesque et al. Ann Intern Med 2005;142(7), ,平均年龄 78 岁67% 女性50%有高血压高危因素17%有冠心病高危因素,NSAIDs的心血管风险比较FDA资助的涉及140万患者的Graham研究,未用NSAIDs,西乐葆,布洛芬,萘普生,罗非昔布25 mg,其它 NSAIDs,消炎痛,双氯芬酸,校正后比值比 (95% 可信区间),1.00(对照),0.86 (0.69-1.07),1.09 (0.99-1.21),1.18 (1.04-1.35),3.15 (1.14-8.75),1.16 (1.04-1.30),1.33 (1.09-1.63),1.69 (0.97-2.93),P=0.01,P0.01,P=0.005,罗非昔布25 mg,1.29(0.93-1.79),P0.01,P=0.06,AMI=急性心梗; SCD=心源性猝死.对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Lancet. 2005.,布洛芬、萘普生、小剂量罗非昔布( 25 mg)的心血管风险分别是西乐葆的1.26倍（P=0.054）、1.36倍（P=0.016）、1.47倍（P=0.04）,Pain Drug Mobic Shows Increased Risk - FDA Scientist (Reuters),Graham和FDA以外的研究者分析了加州Medicaid医疗保健数据库的数据，分析了15，000例猝发性心脏病，是目前关于该风险的最大研究。他们发现Heart Attack的风险，莫比可是1.37，万络是1.32，西乐葆是1.09along with other scientists outside the FDA, analyzed data culled from Californias Medicaid program of more than 15,000 heart attack patients, making it the largest study to date on such risks. They found the statistical risk of heart attack was 1.37 for Mobic, compared to 1.32 with Vioxx and 1.09 with Celebrex.,/news/58596,Posted Thursday, February 17, 2005, 9:00 am,4. FDA Drug Bull 1989; 19:3 5. Smalley WE, et al. Am J Epidemiol 1995; 141:539-45,胃肠道不耐受: 发生率高达501镜下溃疡: 发生率15-25%2溃疡并发症: 每年1-2%1,3 伴有症状的溃疡/溃疡并发症: 每年24%4,5,1. Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl 1998; 51:8-162. Geis, et al. J Rheumatol 1996; 18:113. Silverstein, et al. Ann Intern Med 1995; 123:241-9,传统NSAIDs的胃肠道损伤,传统NSAIDs造成的溃疡发生率约20%,Cheatum, et al. Clin Ther. 1999;21:9921003.,NSAIDs与胃肠道损伤,Simon LS, Lanza FL, Lipsky PE, et al. Arthritis Rheum. 1998;41:1591-1602.Goldstein JL, Talwalker S, Verburg KM, et al. Gut. 2001;49(suppl 3). Abstract 2166.Goldstein JL, Eisen GM, Lewis B, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:133-141.,传统NSAIDs: 胃肠道损伤可以在1-2周内产生,有一项研究显示: 使用传统NSAIDs萘普生仅1周, 即有19% 的患者(6/32) 发生胃镜下确定的溃疡1.另一项研究显示: 使用传统NSAIDs萘普生仅1周, 即有18% 的患者(6/32) 发生胃镜下确定的溃疡2.胶囊内窥镜研究: 健康人使用“萘普生+奥美拉唑”仅2周, 即有超过50%的受试者发生至少1处小肠粘膜溃疡样变3.,(注释: 奥美拉唑, 质子泵抑制剂, 用来减少胃酸的药物),塞来昔布上消化道安全性的荟萃分析,试验设计：9个随机、双盲、对照研究，涉及15,187例OA或RA患者随访期：所有试验至少治疗12周，其中041试验治疗24 周，CLASS治疗长达一年（52 周）,Source: Deeks et al. BMJ. 2002;325:619-623.,0,0.5,1,1.5,2,塞来昔布溃疡发生率较传统NSAIDs降低71,*患者服用的NSAIDs 双氯芬酸 75 mg bid，萘普生 500 mg bid 或者布洛芬 800 mg tid. =风险度 = 95%可信区间,在5个临床试验中 (n=2,742), 服用塞来昔布患者的溃疡发生率较NSAIDs患者降低71,塞来昔布0.29 (0.21 to 0.41),传统NSAIDs为1,镜下溃疡发生率,风险度 (95% Cl),Source: Deeks et al. BMJ. 2002;325:619-623.,0,0.5,1,1.5,2,*治疗24周内穿孔、出血和梗阻的发生率患者服用的NSAIDs 双氯芬酸 75 mg bid 或者布洛芬 800 mg tid.,在一个大型临床试验中 (n=7,968)，患者服用塞来昔布的严重上消化道事件的发生率较传统NSAIDs降低45,风险度 (95% Cl),传统NSAIDs为对照值1,Source: Deeks et al. BMJ. 2002;325:619-623.,塞来昔布严重上消化道事件的发生率较传统NSAIDs降低45,塞来昔布,塞来昔布,欧洲抗风湿联盟年会(EULAR) 2003,胶囊内窥镜技术一次性微型摄像机口服小肠内每秒钟拍摄两幅图像图像自动传送到佩戴在腰间 的硬盘上,点击链接（2）,点击链接（1）,传统NSAIDs对小肠粘膜的损伤不容忽视,塞来昔布的小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生PPI,0,1,2,3,塞来昔布200 mg BID2W, N=120,萘普生500 mg BID 奥美拉唑20 mg QD 2W, N=118,安慰剂N=118,小肠粘膜损伤的平均数目/患者,P 0.001,P 55% 女性平均年龄 75 16%使用胃粘膜保护剂12%使用阿司匹林,Mamdani et al. BMJ 2002;325(7365):624-7,流行病学研究 I塞来昔布因胃肠道出血而入院的风险显著低于传统NSAIDs,西乐葆的围手术期应用,应用阿片类止痛药物的问题1-3,长期应用可使机体产生耐受性和依赖性对运动性疼痛疗效有限 （只对静止时疼痛有效）突然中断使用可出现戒断综合征 多数纯阿片药物和复合型阿片药物药效持续短暂，需每日多次服用增加医疗资源消耗,特殊问题,呼吸抑制 恶心、呕吐和便秘 镇静与感觉异常尿潴留瘙痒、皮疹,副作用,1Moreland LW et al. Rheum Dis Clin North Am. 1999;25:153-191.2Power I et al. Surg Clin North Am. 1999;79:275-295.3Atcheson R et al. Management of Acute and Chronic Pain. 1998:23-50.,COX-2抑制剂在外周及中枢均参与止痛,脊髓丘脑束,外周神经元,背角,脊根神经节,疼痛,西乐葆（塞来昔布）抑制手术后的痛觉超敏,递增传入,递减调制,外周伤害感受器,损伤,Adapted from Gottschalk A et al. Am Fam Physician. 2001;63:1981, and Kehlet H et al. Anesth Analg. 1993;77:1049.,Gottschalk A et al. Am Fam Physician. 2001;63:1979-84.,伤害,疼 痛 强 度,10 8 6 4 2 0,刺激强度,正常疼痛感受曲线,痛觉超敏有害刺激所产生的痛觉感受加重Allodynia （触摸痛）即使正常的无痛刺激也会产生疼痛感受,手术创伤使疼痛感受曲线左移,痛觉超敏,10 8 6 4 2 0,刺激程度,正常的疼痛感受曲线,痛觉超敏,COX-2抑制剂在中枢抑制“痛觉超敏”,疼痛程度,治疗疼痛的不同机制示意图,阿片类药物（扬汤止沸）,COX-2抑制剂（西乐葆 ）（釜底抽薪）,阻止疼痛的神经传导,消除导致疼痛的炎症因子,围手术期用药，止痛1+12,阿片类药物+COX-2抑制剂（如：塞来昔布 ）,协同作用,1.减少阿片类药物的用量及副作用 2.增强阿片类药物的止痛效果,塞来昔布围手术期用法参考,首次：术前8小时 400mg术后：禁食期过后 200mg次日：200 mg bid 按需要连用35天,小 结,非甾体抗炎药(NSAIDs)的临床常见副作用是胃肠道损伤,大量研究显示,西乐葆具有卓越的全消化道安全性41项双盲、对照研究、两项长达3年的研究均未显示西乐葆心血管风险增高。传统NSAIDs的长期心血管安全性, 目前FDA认为其缺乏研究西乐葆的心血管安全性与罗非昔布截然不同。与传统NSAIDs比是相似的, 甚至在有些研究中, 西乐葆还要好于后者。只有符合循证医学的临床证据, 而不是各种理论假说, 才能支持临床用药选择。,“PGI2/TXA2平衡理论假说”与“倾向性COX-2抑制剂”,何谓“平衡抑制”？“具体比例”？ 、“一半对一半最平衡”？、“体外体内”没有任何证据支持该假说的临床意义NSAIDs心血管安全性是否仅由PGI2/TXA2决定？“NO”一语双关对血管内皮工功能的影响，应考虑所有化学因子类物质对血管作用的总体结果。对于血管内皮功能的维持，NO是重要化学因子。有证据显示，西乐葆促进NO释放，减少氧化应激和炎症。可以解释VIGOR、APPROve、APC试验不能解释PreSAP、ADAPT、荟萃分析、流行病学研究的结果COX-2选择性抑制剂COX-2特异性抑制剂COX-2抑制剂“重商业概念、轻循证医学”“荟萃分析”中的单个研究的时间、剂量如何？某机构的不良反应报告数，不能做为比较两个药物安全性的证据,NSAIDs的心血管安全性是否仅由TXA2 / PGI2平衡决定？NO,心血管安全性 =,PGI2,TXA2,?,NO,FDA批准是否属于COX-2抑制剂的循证医学视角,不是看COX-2/COX-1的抑制比例等体外数据3个月镜下溃疡发生率是否显著少于传统NSAIDs,FDA-Meloxicam-说明书（未批准为COX-2抑制剂）：“The mechanism of action of meloxicam, like that of other NSAIDs, may be related to prostaglandin synthetase (cyclooxygenase) inhibition.”,FDA-CELEBREX-说明书：“The mechanism of action of CELEBREX is believed to be due to inhibition of prostaglandin synthesis, primarily via inhibition if cyclooxygenase-2 (COX-2), and at the therapeutic concentrations in humans, CELEBREX does not inhibit the cyclooxygenase-1(COX-1) isoenzyme,中国被FDA认可的COX-2抑制剂只有塞来昔布、罗非昔布,