心力衰竭诊治最新进展

心力衰竭诊治最新进展,一、心力衰竭的流行病学、分类,随年龄增加心力衰竭的患病率和发生率,心衰的分类,按发生部位分类：左心衰（left heart failure)右心衰（right heart failure)全心衰（whole heart failure）,按发生速度分类急性心衰（acute heart failure)慢性心衰（chronic heart failure),3.按发病机制分类 舒张性衰竭：发生早，恢复晚 收缩性衰竭：心肌变性，坏死 混合性心力衰竭,.按病情严重程度分类： 轻度(心功能级或级)； 中度(心功能级)； 重度(心功能级)。,.按心输出量分类 低输出量型（low output heart failure) 高输出量型（high output heart failure): (甲亢、严重贫血、妊娠、)。,2006年 最 新 分 期,美国心脏学会和心脏病协会（AHAACC）2006年修订了慢性心衰诊断与治疗指南。指南在沿用纽约心功能分级的基础上，将病程分为ABCD 4期。 A期：有发生心衰的高危因素，但无器质性心脏病， 也无心衰症状； B期：有器质性心脏病，但无心衰症状； C期：有器质性心脏病，既往或目前有心衰症状； D期：需要特殊干预治疗的难治性心衰。,二、心衰发病机制,现代观点最新进展,心衰发病机制的现代观点,心肌重塑学说 Ventricular Remodeling,20世纪90年代中期以后，已认识到导致心力衰竭发生和发展的基本机制是心肌重塑。,心肌重塑是由一系列复杂的分子和细胞机制导致的心肌结构、功能和表型的变化。这些变化包括：病理性心肌细胞肥大伴胚胎性基因再表达，心肌细胞的凋亡与坏死，细胞外基质过度沉积或降解增加。 临床表现为心肌质量、心室容量增加和心室形状的改变（横径增加呈球状,心肌重塑（remodeling）定义,心肌重塑的机制神经激素激活 （ Neurohormonal Activation）,神经内分泌（细胞因子）系统的激活对心肌重塑起关键的促发作用，该系统的长期、慢性激活促进心肌重塑，加重心肌损伤和心功能恶化。心功能恶化又进一步激活神经内分泌（细胞因子），形成恶性循环。, 交感神经（SNS）兴奋, 多种细胞因子参与,心肌重塑,肾素血管紧张素系统（RAAS）,心肌重塑,心肌重塑,心肌重塑的机制神经激素激活 （ Neurohormonal Activation）,血管紧张素,心脏交感神经活性,1受体,1受体,2受体,心肌肥厚、凋亡、缺血、心律失常、心肌坏死、纤维化,心室重塑,血管收缩,Renin-angiotensin system and concept of its inhibitory action,Angiotensinogen,Angiotensin ,Angiotensin ,Vascular contraction,Angiotension IIReceptor antangonists,ACEInhibitors,Angiotensin converting enzyme(ACE),Renin,Renin ingibitors,etc.,etc.,etc.,Receptor,（二）心衰发病机制的最新进展,“血管内皮损伤”学说”心脏3/1受体失衡”学说“细胞因子作用失衡”学说 “心肌代谢障碍” 学说 “心肌细胞钙通道异常”学说,“血管内皮损伤”学说,大量研究均表明CHF病程中血浆内皮素（ET）水平升高、心肌组织中内皮素-1（ET-1）水平明显升高同时伴有心肌中内皮素受体（ETA）密度升高，主要产生两种不利的生物学效应： 促进血管收缩 ET其缩血管活性约为AngII的10倍，促进血管收缩增加血管张力。在CHF患者中，容量血管收缩导致回心血量增加，心脏前负荷加重，而动脉收缩导致后负荷加重，引起CHF患者血流动力学进一步恶化,“血管内皮损伤”学说,介导心肌重塑 现已证明ET受体存在于心肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞。ET1亦能以自分泌和旁分泌的形式介导心肌重塑。在大鼠心肌细胞培养模型，ET1可引起心肌细胞肥大、胚胎基因再表达。重塑心肌中ET1和它的受体上调。,“心脏3/1受体失衡”学说,受体阻滞剂能明显减轻本病症状并提高生存率，但临床上并非所有病人都能从中受益。究其原因，有人怀疑是由于仅对1、2受体有选择性，3受体通路未阻断，造成充血性心衰加重。研究结果表明，心肌细胞中存在3受体。3受体的表达在衰竭心脏比非衰竭心脏明显增高，衰竭心脏1受体水平下降及3受体水平增高可导致心功能降低，它们的变力性效应失衡可能是心力衰竭发生的基础。这一研究结果有助于为临床应用3受体拮抗剂防治充血性心衰提供指导。,“细胞因子作用失衡”学说,心衰时神经激素和细胞因子对心脏和循环产生直接的毒害作用，心肌损伤后细胞因子的连锁激动能对心脏血流动力学及后期的心室重塑产生重要影响。有学者提出了心力衰竭发病的“细胞因子假说”,认为病人存在细胞因子网络的平衡紊乱 ,其错综复杂的调控机制可能参与的发生和发展。在心力衰竭中已被证实有两大类细胞因子,即第一类血管收缩的细胞因子如内皮素,第二类即血管减压的前炎性细胞因子包括肿瘤坏死因子、白细胞介素1、白细胞介素6等。,“心肌代谢障碍” 学说,胰岛素抵抗与心衰胰岛素抵抗导致心衰:胰岛素敏感性的标准差每减少一个单位，心衰的危险性大约增加三分之一。能量饥饿与心衰 高能物质缺乏 高能磷酸物质缺乏导致心衰,早期从心脏手术或移植时获得的有限人体心肌活检标本观察显示，衰竭心脏的ATP水平较对照者低30。,能量饥饿与心衰,能量储备减少 磷酸肌酸（PCr）是心脏能源储备物质之一。研究发现无论何种原因引起的心衰，PCr水平大约降低70。同对照组相比，压力负荷过重引起的左室肥厚（LVH）患者以及合并心衰的患者，心脏中的PCr/ATP比值大约降低30。酮体生成增加 心衰的代谢表现类似于饥饿，肝脏生酮作用增强，血浆酮体升高。 引发胰岛素抵抗，减少心脏能量供应，导致心肌收缩功能障碍。,“心肌细胞钙通道异常”学说,心肌细胞“钙漏”学说 正常情况下肾上腺素促进钙离子释放增强心肌收缩，而在心衰时，肾上腺素导致钙离子通道过度刺激，成为“钙漏”，即钙离子从心肌细胞大量丢失，由于钙离子减少，心肌收缩能力越来越差，心脏依然呈衰竭状态，成为恶性循环。 这些发现的现实意义在于用药物阻滞过度刺激状态的钙通道，防止“钙漏”发生。Beta受体阻滞剂就可以通过阻止钙通道的过度刺激而改善心肌收缩功能。研究人员正在大力探讨直接作用于钙通道的药物及药物治疗的新的靶分子。,心肌细胞“钙释放不同步”学说,当心肌细胞兴奋时，细胞膜上电压依赖性L型钙通道被激活，其产生的钙内流，激活了肌质网钙释放通道（又叫ryanodine受体）产生钙火花，而大量钙火花总和产生了钙瞬变，从而启动心肌细胞收缩过程。 研究发现，心衰细胞的L型钙通道活动没有明显异常，但其L型钙通道触发产生的钙瞬变幅度显著下降，时程显著延长。他对单个耦联位点进行的测定表明，L型钙通道触发ryanodine受体产生钙火花的潜伏期显著延长。由于L型钙通道开放时间有限，潜伏期延长就意味着两分子间耦联概率下降，其中触发失败的耦联单位仍可为后继的L型钙通道开放所触发，从而产生钙释放的去同步化。,1. 交感神经兴奋和儿茶酚胺释放增加,心衰时：,2. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增加,心衰时：,醛固酮生成增加的效应,水钠潴留，容量负荷增加。血管收缩，阻力负荷增加。促进NE活性，刺激血管加压素释放。排钾增加，心肌细胞失钾。促进心脏间质细胞及其它组织纤维细胞合成胶原蛋白，促进心肌细胞纤维化，促进病理性左室肥厚，心脏舒张功能下降。促进血管中层肥厚，血管硬化，弹性减低。心脏舒张功能受损。,心脏局部RAAS:,心力衰竭时心脏局部血管紧张素转换酶活性增加,心脏局部血管紧张素II增加,加强AC作用,促使冠状动脉阻力增加,心肌缺血加重;促进心肌重塑,心功能下降,加重心力衰竭.,RAAS与心力衰竭,血管紧张素原,血管紧张素 I,血管紧张素 II,肾素,ACE,AT1,AT2,醛固酮水钠潴留心肌纤维化,旁路,3.精氨酸血管加压素(AVP)的作用,心衰时，AVP分泌增加。AVP的抗利尿和外周血管收缩作用导致水钠潴留和心室后负荷增高。血浆AVP浓度与血浆肾素活性直接相关，与血清钠浓度呈负相关。改善全身血流动力学的治疗措施能抑制AVP分泌，促进利尿。,4. 内皮素水平增加,血管内皮受损 促进血管加压素分泌 血小板聚集激活血管加压素白介素2 促进醛固酮分泌增加,去甲肾上腺素内皮素水平,三、心衰的治疗方法现代观点最新进展,（一）现代心衰治疗的策略,【短期策略和目标】适用于急性心衰和慢性心衰急性发作针对心衰的血流动力学机制，迅速纠正恶化的血流动力学， 提高心搏出量，减轻体、肺循环淤血。强心利尿改善临床症状，降低急性期死亡率，改善近期预后。【长期策略和目标】适用于无症状心衰和慢性心衰。针对神经激素激活机制和心肌重塑的机制，防止和延缓心肌重塑的发展。改善症状、提高生活质量，降低心死亡率和住院率。,反应良好病情稳定，开始利尿剂、ACEi/ARB，B阻滞剂,扩容改善前负荷正性肌力药（多巴胺）,血管扩张剂正性肌力药物（多巴胺、米力农、左西孟旦）,血管扩张剂（硝酸酯、硝普钠、脑钠素）左西孟旦,SBP100mmHg,反应不好正性肌力药物血管加压素机械支持考虑肺动脉导管(PAC),吸氧NIV呼吸机袢利尿剂/扩血管临床评估,根据收缩压决定急性心力衰治疗策略,2009ACC/AHA心力衰竭指南,2 慢性心衰现代治疗的流程,3 慢性心衰现代分期治疗,Treatment Approach for the Patient with Heart Failure,4.现代治疗的重点,现代观点认为心衰发生的病理生理机制主要有两大因素，即神经内分泌细胞因子系统被激活，及由此导致的心室发生重构，肾素血管紧张素 醛固酮系统（ RAAS ）激活是造成心力衰竭恶性循环的主要因素之一因此，当代治疗心力衰竭的关键就是阻断神经内分泌系统，阻断心肌重塑。,ACEI心衰治疗的基石。 ACEI可显著降低左室收缩功能异常,慢性心衰,冠心病患者总死亡率,早期应用效果更佳。,抗RAS药物ACEI和ARB,ACEI 的 应 用,慢性心衰,冠心病,糖尿病肾病或高危糖尿病患者都应首先考虑和长期应用.（禁忌或不能耐受除外）无症状的左室功能不全(EF35-40%)有液体潴留者与利尿剂合用,ACEI 疗效好 ARB无法取代,在高危患者中ACEI治疗有效的证据远比ARB充分和确切.如ACEI治疗慢性心衰的随机临床研究至少30余项,而且结果几乎完全一致.汇总分析表明与安慰剂组相比, ACEI组死亡或因心衰恶化住院的累积发生率降低35%血压治疗协作组进行的汇总分析表明两者都可通过降压来减少心血管事件,但ACEI还具有降压以外显著减少冠心病的效益,ARB地位进一步提高,2005新指南将“心肌梗死后射血分数降低,不能耐受ACEI的病人应当使用血管紧张素受体拮抗剂(ARB)”增加为类建议。ARB可用于不能耐受ACEI的患者，如咳嗽、血管性水肿；未应用过ACEI和能耐受ACEI的心衰患者 ,仍以ACEI为首选。ARB与ACEI相同 ,亦能引起低血压 ,高血钾及肾功能损害恶化；,ACEI与ARB合用有无益处?,在降压治疗方面尚无循证医学证据支持联用.心力衰竭患者对-受体阻滞剂有禁忌证时 ,可ARB与ACEI合用。在保护肾脏治疗方面二者联用.已有循证医学证据。 (COOPERTE试验治疗糖尿病肾病3年,结果显示主要终点SCr升高1倍或进入终末期肾病:单药治疗组23%,联合治疗组11%), 受体阻断剂,始终是慢性心衰治疗基石使用范围进一步扩大,指南中阻滞剂使用建议,除对有心衰症状和射血分数降低的病人使用阻滞剂的建议外,对心肌梗死病人由以前的“近期发生心肌梗死的病人,无论射血分数如何,应使用阻滞剂”扩展为“近期或曾经发生心肌梗死的病人,无论射血分数如何,均应使用阻滞剂”。,-阻滞剂治疗CHF的机制,使衰竭心肌-受体密度上调，恢复CA敏感性纠正交感支配不均引起室壁运动不协调，改善心肌弛缓、充盈与顺应性抑制交感介导血管收缩、RAA释放和激发效应降低血CA，改善CA长期增高所致代谢和心血管损害降低心肌耗氧、乳酸释放及心脏做功纠正衰竭心肌中异常细胞内钙的作用,受体阻滞剂治疗心衰注意事项 长期应用受体阻滞剂可使CHF患者获益，应用初期，由于它的负性肌力作用及交感活性的减退，可使左心室功能短暂减退，临床上可出现CHF恶化。1 剂量逐渐递增，可在6-8周达到所需要的用量。2 务必与常规治疗CHF的药物如地高辛，利尿剂联用。3 严密观察血压，心率的变化， 并调整剂量4 受体阻滞剂只适用于慢性心衰的长期治疗，“ 绝对”不能作为抢救治疗急性失代偿性心衰，难治性心衰需要静脉应用正性肌力药和因大量液体潴留需强心利尿者。,醛固酮拮抗剂有利于晚期心衰的治疗,已证实人体心肌有醛固酮受体，研究表明醛固酮除引起低钾、低镁外，可导致自主神经功能失调，及交感激活增高而副交感活性降低，特别在心肌细胞外基质重塑中起重要作用，而促进心衰的发展。 ACEI无法完全控制组织RAS,ACEI应用数月后，血醛固酮水平升高，出现“醛固酮逃逸现象”。心衰时，血中醛固酮浓度升高，可为正常时的20倍，过多的醛固酮加速心室重构、心肌纤维化，易致室性心律失常及猝死。,醛固酮在心衰中的作用,醛固酮拮抗剂具有抑制醛固酮与其受体作用；螺内酯治疗CHF已超越传统观念，其具有扩血管，拮抗去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)、AngII对心脏结构和功能的不良作用，抑制交感神经系统（SNS）过度激活的作用。,醛固酮拮抗剂治疗慢性心衰,指南中对临床应用的建议是，近期或目前为NYHA心功能IV级的患者，可考虑应用小剂量螺内酯20mg/d。在轻、中度心衰中的有效性和安全性尚有待确定。,选择性醛固酮受体拮抗剂,选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮(eplerenone)，对其他类固醇受体（如雄激素、孕激素受体）的作用极小。因此，其性激素样副作用较螺内酯少。早期报道，NYHA II-IV级心衰患者，用依普利酮明显减轻心衰的严重程度。用心血管疾病的动物模型也证明其改善内皮功能，减少胶原堆积和抑制重构，对心、脑、肾等器官有明显保护作用。,具有醛固酮受体拮抗作用的袢利尿剂,托拉塞米生物利用度较高，为76-96；吸收不受药物影响；利钠利尿活性是呋塞米的8倍，而排钾作用弱于呋塞米；心功能改善作用优于呋塞米；抑制AngII的收缩血管和促生长作用。可推荐用于进展性心衰的治疗。,（二）心衰治疗最新进展抗内皮素治疗,治疗药物内皮素A受体拮抗剂和内皮素转 换酶抑制剂（Tezose泥潭）疗效评价：这类药物可能对CHF病人的病程影响良好。非选择性ET 受体拮抗剂bosentan已用于临床，但因对肝、血细胞的毒性而提前终止。,生长激素（GH）治疗,1996年Fazio等首次报道用GH治疗7例中重度心衰患者维持3月，左室心腔变小，改善了血流动力学、心肌能量代谢及临床状况。第三军医大学对20例DCMICM用国产rhGH治疗3个月，实验组较对照组心功能、血流动力学指标、6分钟步行试验距离均显著改善 。 GH的使用剂量及时间目前尚无定论。心衰的严重程度、GH/IGF-1缺乏程度、激素的敏感性个体差异，且目前没有长期大型的研究。,炎症细胞因子拮抗剂治疗,疗效评价：TNF-拮抗剂 抑制心肌损害的机制可能包括：（1）TNF被中和后心肌缺血区血管内皮细胞损伤减轻，从而改善缺血区的血管舒缩功能，改善微循环。（2）减缓中性粒细胞激活，改善微循环，减轻心肌细胞损伤，减少脂质过氧化。（3）减少TNF对左室的直接损伤。（4）能够有效逆转心衰时由于TNF-增高所造成的负性变力效应，并且在相当程度上逆转心室重构.重组TNFR-FC已有应用于NYHA级心衰患者的期临床试验，初步表明耐受性良好，症状和6分钟步行距离改善。,4 促红细胞生成素(EPO）,治疗机制：EPO作为一种新的细胞保护剂,引起广泛兴趣,其应用范围涉及心梗和心衰。心衰病人多合并轻、中度贫血，且发生贫血的百分比随着NYHA心功能分级的增加而增加。这一现象提示通过使用EPO纠正贫血也许能改善充血