贝伐珠单抗之乳腺癌篇

贝伐珠单抗 之 乳腺癌篇,传统抗肿瘤药物的治疗理念,烷化剂、铂类：结合各个阶段的DNA使之失活,抗癌抗生素：来自微生物，结合DNA、自由基、金属离子结合、膜结合等,传统抗肿瘤药物的治疗理念抗细胞增殖作用,植物类：干扰微管系统导致细胞分裂增殖受阻,抗代谢药：干扰核酸/蛋白质的合成/代谢,抗增殖药物的局限性,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,除抗细胞增殖药物治疗外，肿瘤治疗的另一重要环节是针对肿瘤微环境，抑制肿瘤血管生成,肿瘤微环境中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素,肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期,肿瘤细胞分泌大量VEGF，促使供应肿瘤的血管生成,拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移,微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用,Tumour vasculature is abnormal,Jain R. Nat Med 2003;9:68593Carmeliet P. Nat Med 2003;9:65360,什么是VEGF？,VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子,*Predominant molecular species,VEGF在许多肿瘤中过度表达VEGF刺激肿瘤血管形成VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的易漏和扭曲不成熟,VEGF在肿瘤血管形成和生长中的关键作用,肿瘤新生血管的特点,结构紊乱、内皮不完整、血管扭曲、盲端和动静脉吻合。通透性高，缺乏引流多余液体的淋巴网络，造成间质高压，该高压是抗癌药物通过的障碍，但有利于肿瘤细胞的扩散和转移。,微动脉 毛细血管,微静脉正常微血管系统,肿瘤血管肿瘤血管系统,肿瘤血管存在多重异常,肿瘤血管,血管管腔内皮表面,正常血管,1 m,内皮缺陷导致肿瘤血管的通透性增高,肿瘤血管周细胞肿瘤血管内皮细胞,5 m,红细胞外溢,在未经治疗的RIP-Tag2小鼠肿瘤中，存在异常的周细胞,肿瘤血管存在多种异常,重组、人源化单克隆抗VEGF抗体,1Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:45939,安维汀首个抗血管生成药物,安维汀：精确抑制VEGF，从而抑制血管生成,安维汀：靶向精确抑制VEGF,安维汀：抑制VEGF产生的3个效应,安维汀作用于微环境,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给,安维汀,存活血管的正常化血浆渗漏组织间压药物递送,抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞,化疗联合安维汀1 1 2肿瘤治疗的新理念,Anti-angiogenesis联合抗细胞增殖的策略（简称 A+策略）,Bevacizumab treatment normalises the surviving tumour vasculature,In preclinical models, bevacizumab has been shown to1,2prune immature vasculaturereduce vessel permeabilityreduce intratumoral pressureThese effects of bevacizumab could render tumour cells more sensitive to cytotoxic chemotherapy35,1. Sturk, Dumont. In: Basic Science of Oncology 2005 ; 2. Gerber, Ferrara. Cancer Res 20053. Jain. Nat Med 2001; 4. Jain. Science 2005; 5. Kerbel. Science 2006Figure reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Jain. Nature Med;7(9):9879, copyright 2001,恶性肿瘤治疗不断进展，血管依赖性理论的发展，形成了抗血管生成和抗细胞增殖治疗并重的策略,A+策略,总 结,规格&包装：100mg（4ml）/瓶1瓶 / 盒,用法&用量：联合m-IFL化疗方案时，5mg/kg体重，静脉输注，每两周给药一次,商品名：安维汀 Avastin,剂 型：注射液,有效期：24个月（28冷藏）,药品名：贝伐珠单抗注射液Bevacizumab Injection,安维汀基本信息,病例讨论： 患者xxx，女，34岁，主因“右乳癌术后1年半，纵隔淋巴结及肝转移8月”入院。 患者2008年8月行右乳癌改良根治术，术前曾化疗4个周期，术后病理：右乳浸润性导管癌，腋窝淋巴结转移（8/18），ER（+）、PR（+）、Herb-2（-）。术后给予TE方案化疗4个周期，胸壁适行放疗。2010年3月患者出现肝转移，行TX方案化疗5个周期。2010年10月出现恶性胸腔积液，再次给予白蛋白结合型紫杉醇周化疗2次。,2007年的E2100，期研究证实：紫杉醇联合贝伐珠单抗可使MBC患者PFS期延长一倍（11.4月对5.8月），ORR提高一倍（50%对22%）。 2008年的AVADO， 期研究进一步证实贝伐珠单抗联合紫杉类药物的疗效，多西他赛中加入小剂量（7.5mg/kg）和大剂量（15mg/kg）贝伐珠单抗后的PFS显著延长（分别为9.0、10.0月对8.0月）。 欧盟EMEA和美国FDA相继批准贝伐珠单抗与紫杉醇联合一线治疗转移性乳腺癌。,2009年的RIBBON-1, 期研究证实：贝伐珠单抗联合卡培他滨或紫杉类/蒽环类药物一线治疗MBC，均可显著延长PFS（8.6月对5.7月；9.2月对8.0月）。 2009年的RIBBON-2， 期研究证实：贝伐珠单抗联合紫杉类，吉西他滨，卡培他滨或长春瑞滨，与单纯化疗相比，PFS显著延长（7.2月对5.1月），ORR提高约10%（39.5%对29.6%）。 RIBBON系列研究再次证实了贝伐珠单抗对初治和经治MBC患者的稳定获益；贝伐珠单抗与标准化疗方案联合，均能延长PFS期，且各亚组一致获益，并可提高缓解率。,2010年美国临床肿瘤学会（ASC