糖尿病性神经痛-2011WSPC辉瑞论坛

1,糖尿病性神经痛,首都医科大学宣武医院疼痛科马骏,1,2,据2008年国家卫生部调查显示，我国每天约新增3000例，每年约增加120万糖尿病患者。我国已经成为仅次于印度的糖尿病第二大国，患者将近4000万人。,2,3,3,数据来源：世界卫生组织 2003.3,7.018.2160%,33.066.8102%,33.448.445.0%,45.8122.0166%,35.871.099%,15.243.5186%,全世界2000；176.5 2030；370.0 (百万),上升110%,糖尿病患者的数量,4,4,Diabetic Vascular Complications,4,5,常累及中枢及周围神经系统DPN是糖尿病常见并发症之一表现为远侧端对称性多神经病变:疼痛、感觉减退、麻木、灼热、冰凉为特征，表现为自发性疼痛、痛觉过敏、触诱发痛，甚至发展至糖尿病足溃疡或需要截肢疼痛症状开始出现在远侧端，影响双侧的脚趾和足，然后向上发展，累及下肢，病情进一步发展，上肢出现症状。,5,6,糖尿病患者发生DPN的发病率高,据文献报道，糖尿病患者中DPN发病率分别为10%-90%不等，诊断方法不同，DPN的发病率也不同,根据患者主诉来诊断的DPN发病率,通过简单的音叉振动感觉试验检查诊断的DPN发病率,通过周围神经传导的测定与自主神经功能检查诊断的DPN发病率,黄宇光，徐建国.神经病理性疼痛临床诊疗学.2010:297,7,mBPI*5,Galer BS, et al. Diabetes Res Clin Pract 2000;47(2):123-128.,DPN可影响患者的多种功能,存在不同功能损伤的患者百分比(%),一般情况,情绪,运动,正常工作,人际关系,睡眠,生活享受,自理能力,娱乐,社交,*mBPI：0分(不影响)，10分(完全受限)，大于5分表明疼痛影响日常活动,N=105,8,8,(Brownlee M, 2001; Sheetz M et al. 2002; Ceriello A, 2005),9,糖尿病神经性疼痛（DPN）的机制,微血管受损 血流动力学异常 血管平滑肌细胞增生、血管收缩、狭窄、闭塞 神经组织缺氧高血糖 神经组织对缺血缺氧的敏感性增加,9,神经受损,10,神经损伤后上行通路中VGCC (电压门控钙离子通道)表达上调和转运,神经损伤,损伤导致VGCC 和2-增多,2- 将VGCC传送到背角,VGCC数量增加,钙离子内流增加,神经兴奋性增加,Bauer et al Poster PW304 presented at the World Congress on Pain 2008,疼痛敏感性增加,11,神经损伤后导致2-表达上调,Cizkova et al, Exp Brain Res.2002;147:456463,12,X,神经损伤,损伤刺激VGCC钙离子通道的产生,VGCC钙离子通道被传送到灰质后角 的神经末梢,VGCC钙离子通道数量增加,钙离子流入增加,神经元兴奋性升高疼痛敏感度增加,普瑞巴林与-2-结合抑制VGCC钙离子通道的传输,X,普瑞巴林与-2-结合抑制VGCC钙离子通道的传输,13,诊断,2008年美国糖尿病协会(ADA)诊疗规范：i. 糖尿病病史ii. 以下5项检查中2项以上异常：温度觉异常；10g尼龙丝检查；震动觉异常；踝反射消失；针刺痛觉异常。神经传导速度的异常,13,14,治疗,控制血糖药物治疗三环类抗抑郁药:阿米替林或丙咪嗪5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂:度洛西丁和文拉法辛抗惊厥药:加巴喷丁、普瑞巴林阿片类:奥施康定、吗啡、曲马多和美沙酮局部镇痛药:5%利多卡因贴剂,辣椒素和氯胺酮凝胶目前，仅度洛西丁和普瑞巴林治疗DPN获得FDA正式批准,14,15,C级(证据级别较弱),A级(证据级别强),指南推荐普瑞巴林为治疗PDN的有效药物,B级(证据级别中等),U级(证据不充分),目前无充分证据支持或反对使用抗惊厥药托吡酯、抗抑郁药地昔帕明、丙咪嗪和氟西汀或联用去甲替林和氟奋乃静 目前亦无充分证据显示，使用维生素类药物(包括-硫辛酸等)或联用阿米替林和电疗可被用于治疗DPN,指南推荐意见,在加巴喷丁治疗中加入文拉法辛或可具更佳效果利多卡因贴片或可用于治疗DPN,加巴喷丁、丙戊酸钠、阿米替林、文拉法辛、度洛西汀、右美沙芬、硫酸吗啡、曲马多、羟考酮、辣椒辣素和硝酸异山梨酯喷雾剂可被用于PDN治疗,普瑞巴林被证实有效，应被用于DPN治疗,美国神经病学会(AAN)、美国神经肌肉和电子诊断医学会及物理医学与康复学会等学会共同发布糖尿病神经病变疼痛处理指南,16,David J. Dooley,et al. TRENDS in Pharmacological Sciences.2006(28)2:75-82,普瑞巴林与2-亚基结合，减少钙离子依赖的兴奋性神经递质的释放，从而起到止痛、抗焦虑和抗惊厥作用。结合力较加巴喷丁高6倍,普瑞巴林调控钙离子通道，调节过度兴奋的神经元,17,普瑞巴林多途径抑制疼痛，疗效更优,MARK STILLMAN, MD.CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2006;73(8):726-739Ivo W. Tremont-Lukats,et al. Drugs 2000 ; 60 (5)Yuichi Takeuchi et al. Neuropharmacology 2007;53:842-853H.-J. YOU,et al. Neuroscience.2009:18451853Stephen P.Hunt et al. NEUROSCIENCE.NATURE REVIEWS.2010:83-91,普瑞巴林,抗惊厥药(如普瑞巴林)阿片制剂NMDA-受体拮抗剂三环c/SNRI 抗抑郁剂,局部麻醉药外用止痛药抗惊厥药(如卡马西平2)三环c/SNRI 抗抑郁剂阿片制剂,抗惊厥药(如普瑞巴林)阿片三环c/SNRI 抗抑郁剂1文拉法辛度洛西汀,18,乐瑞卡(普瑞巴林)治疗糖尿病周围神经痛一项双盲、安慰剂对照试验,2004年发表于pain,Rosenstock et al. Pain. 2004;110:628-638,19,研究设计和评估指标,研究设计,一项为期8周的随机，双盲，安慰剂对照、多中心研究(随后开放标签)基线时纳入146例病史1-5年，疼痛评分40mm(简明McGill疼痛问卷视觉模拟评分)；平均每日疼痛评分4分(数字疼痛量表共11分，0分为无痛，10分为最痛)的糖尿病周围神经痛患者随机分为安慰剂组(n=70)，或普瑞巴林300mg/d组(n=76)目的：观察、评估普瑞巴林在治疗糖尿病周围神经痛(DPN)疗效与安全性,评估指标,主要有效终点评价方法研究结束时的中位疼痛评分(用11点数字疼痛强度评分)次要终点评价方法简明McGill疼痛问卷；睡眠干扰评分；患者对病情变化的总体印象(PGIC)，医生对病情变化的总体印象(CGIC)；SF-36健康调查简表评分和情绪状态评分安全性评估不良事件的发生率和严重程度，躯体及神经系统检查，以及实验室检查,20,入选标准及排除标准,入选标准,18岁诊断为1型或2型糖尿病病史1-5年的患者具有40mm-100mmVAS评分患者随机分组前完成至少4次日常疼痛日记，基线期日常疼痛平均评分4分(11点数字疼痛量表)女性患者不应怀孕或处于哺乳期基线时血红素A1C水平11%,排除标准,基线肌酐清除率60mg/min基线白细胞数(WBC)2500/mm3嗜中性粒细胞数1500/mm3血小板数100 103/mm3先前应用加巴喷丁1200mg/d，但疗效不佳筛选前30天内参加普瑞巴林临床试验或其他临床试验的患者,21,乐瑞卡显著缓解糖尿病周围神经痛,乐瑞卡显著降低平均疼痛评分,1周时平均疼痛评分降低情况：普瑞巴林组降低2.2分 VS 安慰剂组降低0.4分(p=0.0001),安慰剂,普瑞巴林,平均疼痛评分,周,基线,无痛,最严重的疼痛,22,乐瑞卡显著提高疼痛缓解50%的患者比例,安慰剂组(n=70),普瑞巴林组(n=76),终点平均疼痛评分降低50%的患者比例,14.5%,40%,P=0.001,23,乐瑞卡显著改善患者睡眠障碍,第1周即可显著改善睡眠，并可持续至整个研究期,安慰剂,普瑞巴林,疼痛导致无法入睡,无疼痛相关睡眠障碍,周,基线,平均睡眠障碍评分,24,乐瑞卡可显著改善患者疼痛总体印象,改善,无变化,加重,患者比例(%),安慰剂组,普瑞巴林组,*P=0.001,25,研究中的不良事件,26,研究小结,Rosenstock et al. Pain. 2004;110:628-638,27,普瑞巴林(乐瑞卡)治疗糖尿病周围神经痛一项随机、安慰剂对照试验,2005年由美国疼痛协会发表,Ralph W. Richter, et al. J Pain. 2005; 6: 253-260,28,研究设计和评估指标,评估指标,研究设计,为期6周的多中心，随机、双盲、安慰剂对照临床研究共纳入246例男性和女性糖尿病周围神经痛患者，给予普瑞巴林150或600mg/d或安慰剂治疗目的：观察、评估普瑞巴林在治疗糖尿病周围神经痛(DPN)的疗效与安全性,主要疗效指标为疼痛的评估每天醒后记录先前24小时内的疼痛情况(0=无痛，10=最剧烈疼痛)次要评估指标疼痛特征,29,乐瑞卡显著提高疼痛缓解50%的患者比例,与安慰剂相比，普瑞巴林600mg/d可显著缓解疼痛,安慰剂,普瑞巴林150mg/d,普瑞巴林600mg/d,疼痛缓解50%的患者比例,30,乐瑞卡可显著缓解患者疼痛,安慰剂,普瑞巴林150mg/d,普瑞巴林600mg/d,最小二乘法平均疼痛评分,周,31,乐瑞卡显著改善患者睡眠障碍,安慰剂,普瑞巴林150mg/d,普瑞巴林600mg/d,最小二乘法平均睡眠干扰评分,周,与安慰剂相比，普瑞巴林可显著降低睡眠干扰评分,32,乐瑞卡可显著改善患者对疼痛的总体印象,疼痛总体印象改善的患者比例,加重,无变化,改善,安慰剂(n=78),普瑞巴林150mg(n=77),普瑞巴林600mg (n=81),普瑞巴林600mg/d VS 安慰剂:p=0.002,33,乐瑞卡不良反应多为轻至重度,34,研究小结,Richter et al. J Pain. 2005;6:253-260,35,乐瑞卡(普瑞巴林)治疗糖尿病周围神经痛一项随机对照试验,2004年发表于NEUROLOGY,Lesser , et al. Neurology. 2004;63:2104-2110,36,研究设计及评估指标,研究设计,评估指标,一项随机、双盲、安慰剂对照临床研究纳入338例病史为1-5年的DPN患者，平均每周中位疼痛评分4分(依据数字疼痛量表，共11分)研究随机分为普瑞巴林 75mg(n=77)、300mg(n=81)、600mg(n=82)治疗组和安慰剂组(n=97)研究为一周基线期和5周的双盲治疗期，普瑞巴林600mg/d组6天后滴定至有效剂量；低剂量组首日即达有效剂量目的：观察、评估普瑞巴林治疗在糖尿病周围神经病（DPN）疗效与安全性,主要评估指标 每日疼痛日记、11点数字量表评分 (0-10，0=无痛 10=最剧烈疼痛)次要评估指标每日睡眠障碍日记简化McGill疼痛问卷 (SF-MPQ )临床总体印象变化患者总体印象变化SF-36健康调查问卷评估对生活质量的影响不良反应发生率、严重程度、临床实验室数据、外周感知觉测试等,37,患者入选标准和排除标准,入选标准,排除标准,18岁诊断为1型或2型糖尿病的患者和末梢多神经病变病史1-5年得患者女性患者非妊娠、非泌乳、非绝经期、基线期完成至少4次日常疼痛日记，基线日常疼痛平均评分4分(0-10分)VAS评分40mm,血红素A1c水平11%具有肝病、呼吸系统疾病、血液学疾病、不稳定心血管疾病和周围血管病等肌酐清除率60ml/min服用其他神经病理性治疗药物,38,乐瑞卡可显著缓解糖尿病周围神经痛,安慰剂,普瑞巴林75mg/d,普瑞巴林300mg/d,普瑞巴林600mg/d,最小二乘法平均疼痛评分,第1周,第2周,第3周,第4周,第5周,基线,*P=0.0001；*P0.0005； *P0.001,与安慰剂比，早在第1周，普瑞巴林300mg/d和600mg/d即可显著缓解疼痛,39,乐瑞卡可提高疼痛缓解50%和70%的患者比例,安慰剂,普瑞巴林600mg/d,普瑞巴林300mg/d,疼痛缓解50%的患者比例(%),疼痛缓解70%的患者比例(%),安慰剂,普瑞巴林600mg/d,普瑞巴林300mg/d,40,乐瑞卡可显著改善患者睡眠质量,安慰剂,普瑞巴林75mg/d,普瑞巴林600mg/d,普瑞巴林300mg/d,最小二乘法平均睡眠障碍评分,周,基线,*p=0.0001,41,乐瑞卡可显著提高患者总体印象变化,患者比例(%),安慰剂组,普瑞巴林75mg,普瑞巴林300mg,