镇痛药

镇痛药 Analgesics,药物化学,2010年04月27日,疼痛,剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 危及生命血压降低呼吸衰竭甚至导致休克,作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映是一种信号，保护性警觉机能许多疾病的常见症状,解热镇痛药与镇痛药,解热镇痛药不能代替吗啡类镇痛药使用,镇痛药,镇痛药的定义作用于中枢神经系统，选择性的减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂 不影响触觉、听觉和视觉，意识清醒 不干扰神经冲动的传导 作用强，主要用于锐痛,镇痛药的缺点-麻醉性镇痛药,缺点：连续反复使用后易产生身体依赖性，有成瘾性麻醉性（成瘾性）镇痛药 (Narcotic Analgesics)受国家颁布的麻醉药物管理条例管理 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻） 镇痛药成瘾后果严重（如盐酸曲马多）,珍爱生命 远离毒品,毒品可使大脑产生欣快感，及视，听，触等幻觉。用药极短时间，可产生毒瘾。大剂量使用可刺激骨髓，造成惊厥，乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡。,作用分类,阿片受体激动剂阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂） 阿片受体拮抗剂,来源分类,阿片生物碱类：吗啡 半合成镇痛药：埃托啡 合成镇痛药：哌替啶 内源性阿片样肽类,镇痛药的分类,主要内容,阿片生物碱,半合成镇痛药,2,镇痛药的构效关系及受体模型,3,4,几个典型的镇痛药,内源性镇痛物质,6,合成镇痛药,一、阿片生物碱：吗啡及其衍生物,2、吗啡的结构特征,阿片受体,阿片受体广泛分布，在神经系统的分布不均匀。在脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体密度高，这些结构与痛觉的整合及感受有关，是痛觉冲动传入中枢的重要转换站，影响着痛觉冲动的传入。一般，吗啡是、三种受体的激动剂，对三受体亚型的作用强度依次减弱。,1、吗啡的来源,(-)-吗啡 (Morphine),罂粟(Papaver somniferum),1806年，提取分离得到纯品（泽尔蒂纳）(摩尔普斯 Morphus)1847年，确定了吗啡的分子式;1927年，阐明了吗啡的化学结构1952年，完成了吗啡的全合成1968年，发表吗啡绝对构型的研究70年代后，逐步揭示其作用机制,阿片生物碱中成分：吗啡、可待因、蒂巴因、那可丁和罂粟碱等,图片,阿片：罂粟（papaver somniferum）未成熟果浆汁的干燥物,2、吗啡的结构特征,1、五个环组成的刚性分子：部分氢化的菲环 (A，B，C), 哌啶环 (D)2、两个羟基 (3, 6)3、一个叔胺4、5 个手性碳 (C-5、C-6、C-9、C-13、C-14)5、B/C 环呈顺式， C/D 环呈反式，C/E 环呈顺式,天然存在的吗啡为 左旋体吗啡及其衍生物的 镇痛作用与分子的 构型密切相关右旋吗啡已被合成， 无镇痛活性,盐酸吗啡,白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末,叔胺：呈碱性，具生物碱的性质,酚羟基：呈酸性，具还原性,醇羟基,盐酸盐,苯环,3、盐酸吗啡的性质,吗啡注射液的稳定性 与溶液的 pH 值有关：在酸性条件下稳定；在中 性或碱性条件下易被氧化 pH4时最稳定 在日光(紫外线)、重金属离子存在下可催化其氧 化过程 配置吗啉注射液时：应调整 pH 值为 35；还可充 入N2，加亚硫酸钠，亚硫酸氢钠等抗氧剂,如何防止吗啡注射液的氧化？,盐酸吗啡的鉴别反应有哪些？,1、脱水重排反应,阿扑吗啡在NaHCO3碱性条件下，与加碘试液生成的氧化 产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色 中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作 限量检查,吗啡在提取中可能带入可待因 (codeine)、蒂巴因 (thebaine)、罂粟酸(meconic acid)，在储藏中可能产生伪吗啡、N-氧化吗啡，因此对这些相关物质应作限量检查。,2、盐酸吗啡的水溶液与中性三氯化铁试液反应显蓝色,3、与甲醛-硫酸试液反应显蓝紫色（Marquis反应）4、与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后 变为绿色（Frohde反应）,盐酸吗啡的鉴别反应有哪些？,用于区别吗啡和可待因,4、吗啡的代谢,5、盐酸吗啡的用途,本品口服后，由于肝脏的首过效应，生物利用度低， 故常用皮下注射 临床应用 吗啡为阿片受体强激动剂，镇痛作用强，主要用于剧 烈疼痛，亦用于麻醉前给药 副作用 不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大需按国家颁布的麻醉药品管理条例管理,【不良反应】 1. 副作用：治疗量时常见的有眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、嗜睡、体位性低血压；,2. 耐受性及成瘾性：为连续多次用药而产生，一旦停药即出现戒断症状。应连续用药不超过一周。 具体表现为：烦躁不安、失眠、肌肉震颤、呕吐、腹痛、腹泻、流泪、流鼻涕、出汗，甚至虚脱、意识丧失。,表现为对吗啡的需求量增加及用药间隔时间缩短,即躯体依赖性,成瘾的治疗：常用“替代疗法”帮助患者脱瘾。如应用美沙酮或二氢埃托啡两种药物序贯交替使用。,3. 急性中毒：大剂量时可出现血压下降、紫绀、昏迷、呼吸深度抑制、针尖样瞳孔、休克。呼吸麻痹是中毒致死的主要原因。 措施：可注射吗啡拮抗药纳洛酮。人工呼吸、给氧抢救。 必要时给予呼吸兴奋药尼可刹米,吗啡中毒的三大特征,一、 吗啡生物碱类,代表药：盐酸吗啡 结构 性质,试图得到无成瘾性、无呼吸抑制等副作用的比吗啡更好的药物，对吗啡结构 进行改造，得到许多新的、各具特色的药物，这些药物被称为半合成镇痛药,二、半合成镇痛药,二、半合成镇痛药,二、半合成镇痛药,几个重要吗啡衍生物的结构变化,磷酸可待因,为白色细微的针状结晶性粉末,甲氧基，较稳定,醇羟基,叔胺,结晶水：易风化,鉴别：,1、本品水溶液加入氨试液使呈碱性，不产生沉淀。加入氢氧化钠溶液，可析出白色沉淀，熔点为154158。2、本品与三氯化铁试液作用不显色，但与浓硫酸共热后，因醚键断裂生成酚，与三氯化铁试液作用即显蓝色3、与甲醛硫酸试液反应显红紫色4、与含亚硒酸的硫酸反应显绿色，渐变为蓝色。5、本品水溶液显磷酸盐的性质反应。,用途：,为中枢性镇咳药。临床上主要用于无痰的剧烈干咳。,吗啡与可待因比较：,结构上区别： 吗啡：具酚羟基 可待因：甲氧基性质上： 吗啡：酸碱两性，具还原性，易被氧化 可待因：呈碱性，较稳定，不易被氧化临床用途： 吗啡：镇痛药 可待因：镇咳药,化学方法区分：,1、盐酸吗啡水溶液中加入氨试液析出吗啡沉淀。磷酸可待因水溶液加氨试液不产生沉淀，加氢氧化钠析出可待因沉淀。2、与三氯化铁试液反应：吗啡直接显蓝色，可待因不显色。3、与甲醛硫酸试液反应：吗啡显紫菫色，可待因显红紫色。4、先加稀铁氰化钾后再加三氯化铁试液，吗啡显蓝绿色，可待因不反应。,盐酸阿扑吗啡,白色或灰白色闪光的结晶或结晶性粉末,邻二酚羟基，极易被氧化,稳定性：,本品分子结构中具有邻二酚羟基，易被氧化，在空气或日光中渐变为绿色。,鉴别：,1、本品用硝酸处理即得暗紫红色的溶液。2、本品水溶液在碳酸氢钠碱性条件下，加碘试液，并强力振摇，乙醚层显深宝石红色，水层显绿色。3、本品水溶液显氯化物的性质反应。,用途：,本品为催吐药。临床上主要用于食毒物而不宜洗胃患者的催吐。,吗啡类药物的构效关系,三、合成镇痛药,吗啡结构中基本骨架的改变-得到四个结构类型合成镇痛药,1、哌啶类 (piperidines),2、氨基酮类(苯基丙胺类, phenylpropylamines),1946年进入临床为阿片受体激动剂 镇痛效果比吗啡、哌替啶强 左旋体镇痛作用强于右旋体 各种剧烈疼痛,并有镇咳作用 毒性大，但成瘾性小,1957年用于临床为阿片受体激动剂 镇痛作用弱，成瘾性小 缓解轻中度疼痛,3、吗啡烃类 (也称吗啡喃, Morphinans),镇痛作用弱,镇痛作用4倍于吗啡,镇痛作用10倍于吗啡 成瘾性小 混合型激动拮抗剂,4、苯吗喃类 (Benzomorphans),镇痛药的特点：立体结构特异 性(左旋有效) 高度的选择性 特异的拮抗剂,体内存在特异性的结合位点,内源性镇痛物质,四、内源性镇痛物质,阿片受体,脑啡肽（enkenhalins）,1975年从哺乳动物脑内找到了二种内源性镇痛物质，两个脑啡肽 亮氨酸脑啡肽（l-enkephalin）和 甲硫氨酸脑啡肽（m-enkephalin）脑啡肽在脑内的分布与阿片受体的分布相似与阿片受体结合后产生 morphine样作用，与吗啡的结构具有相似之处,现发现与吗啡作用相似的肽类 20 多种，统称内啡肽（endorphine）,五、几个典型的镇痛药,1、盐酸哌替啶哌啶类,化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride 杜冷丁（Dolantin）,结构和命名,发现,系合成镇痛药，结构较吗啡简单，仅具有吗啡的 A环 和 D 环 先作阿托品样药物研究（解痉） 发现较强的镇痛作用 1939年作镇痛药引入临床，现在临床应用十分广泛,理化性质,白色结晶状粉末 (m.p.186190), 无臭或几乎无 臭，在水或乙醇中易溶，氯仿中溶解，在乙醚中几 乎不溶, 一般做成针剂 常温下在空气中稳定，但容易吸潮 水溶液对石蕊试纸呈酸性反应，pH为45 (pH=4时 最稳定), 短时间煮沸不致破坏（空间位阻效应） 具有酯的性质，在酸催化下易水解,鉴别,本品乙醇溶液与苦味酸反应生成黄色苦味酸盐 (m.p.188191),与甲醛-硫酸试液反应显橙红色,合成,阿片受体激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性为 Morphine 的 1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少,起效快，作用时间短(24h) 常用于分娩疼痛 对新生儿呼吸抑制作用影响较小具有解痉作用口服生物利用度低，临床常用肌内注射,作用及特点,主要代谢方式水解、去甲基 产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄,肝脏代谢,葡萄糖醛酸结合物,排出体外,镇痛活性1/2哌替啶，致惊厥作用较大，消除很慢，累积产生毒性,2、盐酸美沙酮氨基酮类,化学名：4,4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone hydrochloride 又名美散痛 开链化合物，羰基碳原子带部分正电荷，而氮原子上的未 共用电子对有亲核性，形成于吗啡哌啶环相似的结构,结构和命名,理化性质,无色结晶或白色结晶状粉末(m.p. 230234), 无臭，味苦极易溶于水，易溶于醇和氯仿，不溶于乙醚和甘油 pKa为8.25，1%水溶液 pH为4.56.5 含有一个手性碳，具有旋光性，左旋体比右旋体的 镇痛作用强 20 倍，临床常用外消旋体,理化性质,由于邻位苯基的位阻，羰基化学活性低 不能生成缩氨脲或腙 不被钠汞齐活异丙醇铝还原本品水溶液遇常见生物碱试剂能生成沉淀 与苦酮酸产生沉淀 与甲基橙试剂产生黄色的盐沉淀，加入过量氢氧化钠液， 析出游离碱 (m.p. 76) 水溶液经光照部分分解，溶液变成棕色，pH值发生变化，旋光率降低,合成,肝脏代谢,途径：N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基氧化、还原反应等,阿片受体激动剂 镇痛作用较吗啡强,可以口服且作用时间长 适用于各种剧烈疼痛，并有显著的镇咳作用 创口、癌症剧痛及外科手术后止痛本品毒性较大，有效剂量和中毒剂量接近，安全度小，但耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻 临床主要用于海洛因成瘾的戒除疗法（脱瘾法）,作用及特点,3、喷他佐辛(pentazocine)苯吗喃类,化学名：()-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)- 2,6-亚甲基-3-苯并吖辛因-8-醇 (2R,6R,11R)-rel-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl- 2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol 又名镇痛新,理化性质,白色或类白色结晶粉末(m.p. 150155), 无臭，味微苦 不溶于水，可溶于醇，易溶于氯仿，略溶于乙醚，微溶 于苯和醋酸乙酯 本品属吗喃类三环化合物，是第一个用于临床的非成瘾性 阿片类合成镇痛药 左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍，临床上用消旋体 结构中存在叔氮原子，可与酸成盐，临床上常用其盐酸盐 由于酚羟基，本品稀硫酸溶液遇三氯化铁呈黄色；本品盐 酸溶液可使高锰酸钾溶液褪色（苯酚的还原性）,合成,代谢途径,作用及特点,部分激动剂（混合激动-拮抗剂） 作用 型受体大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 镇痛活性 效力为Morphine三分之一 为Pethidine的三倍 副作用小，成瘾性小,4、磷酸可待因,罂粟,主要甲基化,化学名：(5a,6a)-7,8-二脱氢-4,5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃 -6-醇磷酸盐倍半水合物,理化性质,白色结晶 (m.p. 150155) 可溶于水，易溶于沸水、乙醇、氯仿、乙醚 17位叔碳呈弱碱性 临床常用其磷酸盐,可待因,磷酸可待因,白色细微结晶 (m.p. 235)，无臭，味苦，露置空气中易风化易溶于水，微溶于乙醇，难溶于氯仿、乙醚 2%水溶液 pH4.6 无明显还原性，空气中较吗啡稳定，仍需避光保存,可待因的显色反应,与吗啡相似的显色反应 与甲醛硫酸试液作用，呈红紫色(Marquis反应）与吗啡相区别的显色反应 与三氯化铁试液不呈色 吗啡与亚硝酸反应后在氨碱性条件下显黄棕色， 可待因无此反应药典用于检查可待因中微量的吗啡,可待因的代谢,代谢物以葡糖醛酸结合物形式经肾脏排出，少部分以原形排出,弱阿片受体激动剂 镇痛作用为1/10吗啡 临床用于中等疼、痛止痛,是中枢麻醉性镇咳药 是临床上最有效的镇咳药之一有轻度成瘾性口服或肌肉注射均吸收良好,作用及特点,5、盐酸纳洛酮,作用及特点 阿片受体拮抗剂 临床用于镇痛药过量时引起的呼吸抑制的解救 口服由肠道吸收，但是首过效应明显非肠道给药 肝脏代谢为葡萄糖醛酸结合物由尿排出,化学名：4,5-环氧-3,14-二羟基-17-(2-丙烯基) 吗啡喃-6-酮盐酸盐理化性质 白色或类白色结晶粉末，具吸湿性 与三氯化铁试液反应显蓝紫色,六、镇痛药的构效关系及受体模型,1、吗啡类药物共同的结构特征,分子中具有一平坦的芳环结构有一个碱性中心 能在生理pH值下电离为阳离子碱性中心和平坦结构在同一平面上含有哌啶或类似哌啶的空间结构 烃基突出于平面的前方,在20世纪50年代，根据，morphine和大量半合成和全合成镇痛 药的结构分析，归纳出镇痛药具有一下共同的结构特征,吗啡类药物的“活性构象”：苯环以直立键取代在哌啶环的4位上,2、“三点结合”假想受体图象,设想的受体包括三个部分： 一个平坦的结构，可以和药物的苯环通过范德华力连结 一个阴离子部位，能和药物的正电中心以静电结合一个方向合适的空穴与哌啶环相适应,“四点结合”假想受体图象,A: 亲脂部位B: 负离子部位C: 凹槽D: 亲脂部位(适合于 芳环的平坦区),吗啡受体构象与激动和拮抗作用,完全拮抗剂,激动/拮抗剂,镇痛药研究方向,阿片受体和受体亚型（ 、）的发现 寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药 新的靶点,吗啡受体的研究成果推动了镇痛药的研究进程，为寻找既有吗啡样镇痛作用而又无成瘾性的新型镇痛药提供了新的方向,目前一些受体激动剂如镇痛新(喷他佐辛)，由于其对受体结合选择性不高，在与受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用 寻找专属性的受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药,1、寻找专属性的受体激动,2、 提高对受体亚型的选择性,发现 受体具有可能微小差别的二种亚型1和2 1受体为纯镇痛受体 2受体与一些副作用有关：如呼吸抑制作