糖尿病神经病变临床诊断与治疗

糖尿病神经病变临床诊断与治疗,降低血糖的目的？,预防与减少糖尿病急性、慢性并发症预防与减少大血管病变,治疗糖尿病神经病变的目的？,改善生活质量预防与减少糖尿病其他并发症及其造成的损伤,主要内容,糖尿病的危害糖尿病神经病变的发病情况糖尿病神经病变的危害糖尿病神经病变的临床诊断糖尿病神经病变的临床治疗展望,糖尿病在总体疾病中的地位,与心脑血管发病的关系的研究，证实糖尿病是主要风险,糖尿病微血管并发症的危害,糖尿病微血管并发症发生率,糖尿病周围神经病变的发生发生率,糖尿病神经病变的主要危害,无痛性心肌梗塞，猝死糖尿病足生活质量下降痛觉过敏麻木胃肠道食物不耐受便秘腹泻交替神经性膀胱性功能丧失,患者寝食难安，身体消耗加速,糖尿病神经病变的分类,弥漫性病变远端对称感觉运动性多神经病变自主神经病变汗腺心血管胃肠道泌尿生殖系对称性下肢近端运动神经病变(肌肉萎缩),局灶性病变颅神经病变神经根或神经丛病变神经受压性病变非对称性下肢近端运动神经病变(肌肉萎缩),Am J Med. 1999;107(2B):2S8S.1999,远端对称感觉运动性多神经病变,临床最常见的类型临床表现以感觉过敏和感觉缺失为主痛觉过敏15麻30木40约90%糖尿病患者存在感觉障碍，其中临床有表现近50%，约40%仅专科检查发现临床症状可从无到非常严重,对称性下肢近端运动神经病变,弥散性近端神经病变过去称糖尿病性肌肉萎缩发病呈缓慢进展，约数月到数年新的研究发现90%的患者出现慢性炎症性多神经脱髓鞘病变，还包括血管炎、单克隆丙种球蛋白病以及免疫介导的神经元凋亡大多数这种情况对治疗反应良好，仅10%患者可能由于糖尿病本身进展同时，呈现慢性、逐渐加重的过程,自主神经病变的发生率,自主神经病变的临床表现,心血管静息时的心动过速运动不耐受体位性低血压无痛性心肌梗塞胃肠道食道运动功能障碍糖尿病性胃轻瘫便秘腹泻大便失禁,汗腺无汗症热不耐受味觉性出汗皮肤干燥瞳孔瞳孔运动功能障碍(如暗适应后瞳孔直径减少)Argyll-Robertson瞳孔,生殖泌尿系神经性膀胱勃起功能障碍逆行射精女性性功能障碍(如性欲丧失等)代谢无症状性低血糖低血糖相关性植物神经功能缺失,心脏自主神经病变,糖尿病中最容易被忽视严重并发症，就是心脏植物神经病变！无痛性心肌梗塞与心绞痛增加糖尿病所有原因死亡率,AARON I. VINIK, Diabetes Care 26:15531579, 2003,部分糖尿病病人随访死亡率,糖尿病相关死亡危险因素,自主神经病变严重程度，决定了病人总的预后,脑血管病变与心血管自主神经病变,2型糖尿病时脑缺血性中风发生率增加 133例T2DM随访10年，19例发生一次以上的脑卒中 交感与副交感神经病变是脑卒中的独立危险因素,心血管自主神经病变的发病与进展,CAN在糖尿病发病时可能就存在 各类型糖尿病，各个年龄都有发现与血糖控制差密切相关：血糖波动越大，CAN发病可能性越高强化治疗可降低CAN的发生率 糖尿病人群中，存在大量的无症状CAN 自主神经病变涉及交感神经(如体位性低血压)，意味着病人进入晚期糖尿病并发症 CAN与DPN密切相关，两者共同存在，死亡率明显增加,心血管自主神经病变临床问题,糖尿病自主神经病变患者猝死的发生率明显增加 患者的临床表现可以没有明显的改变或进展，因此这些患者需要自主神经定量测定，以判别患者猝死的风险1型与2型糖尿病的自主神经病变进展可能不同 自主神经损伤与糖尿病病程多数研究有联系，也有研究显示无明显关系 在2型糖尿病中，自主神经病变的发生率和死亡率可能较高：在诊断糖尿病前有较长的血糖控制较差时期,胃肠道自主神经病变,胃肠道食道运动功能障碍糖尿病性胃轻瘫便秘腹泻大便失禁,生殖泌尿系神经性膀胱勃起功能障碍逆行射精女性性功能障碍(如性欲丧失等),代谢无症状性低血糖低血糖相关性植物神经功能缺失,汗腺无汗症热不耐受味觉性出汗皮肤干燥瞳孔瞳孔运动功能障碍(如暗适应后瞳孔直径减少)Argyll-Robertson瞳孔,糖尿病神经病变的诊断,糖尿病周围神经病变的诊断远端对称感觉运动性多神经病变对称性下肢近端运动神经病变(肌肉萎缩)局灶性病变糖尿病自主神经病变的诊断心血管自主神经病变胃轻瘫糖尿病性便秘腹泻交替综合症神经性膀胱,糖尿病神经病变的检查方法,传统临床常用方法常规临床检查神经电生理神经活检较新的检查方法皮肤打孔活检，检查神经末梢数量定量感觉检查周围神经MRI成像技术,Am J Med. 1999;107(2B):9S16S.,常规临床检查,内容问、普通体格检查神经科体检反射、感觉检查(温度、触觉、痛觉、位置觉、振动觉)、自主神经功能试验优缺点阳性发现对诊断帮助大需要经验、仔细认真和专科技术,神经电生理检查,神经活检,皮肤打孔活检末梢神经定量检查,可以定量分析皮内、皮下神经末梢数量血管从数量，还可以分析总的神经面积缺点：有创性检查，个体有显著差异,利用neuron-specific ubiquitin hydrolase, PGP9.5 进行神经染色,感觉定量检查,DPN临床简易检查方法产生的背景,糖尿病临床医师与神经系统专科医师大量的门诊工作中需要快、准的掌握病情仪器检查的局限性耗时经济学NCV检查与临床症状一致性Q.S.Thermotest检查的个体差异,临床可用的简易神经末稍感觉检查方法,棉签触觉测试针刺痛觉测试即表皮痛觉音叉振动觉测试试管或金属棒冷热觉测试10g Semmes-Weinstein单丝检查开关方法的振动测试定时方法的振动测试,推荐的临床简易检查方法,10g Semmes-Weinstein单丝检查表皮痛觉开关方法的振动测试定时方法的振动测试 许多研究人员不能确定如何测试周围神经病变，但使用这些简单的筛查测试可以准确的预测糖尿病患者中的周围神经病变。这四种测试中，SWME，表皮疼痛和开-关振动测试被判断为最容易进行，并且是研究人员建议在办公室中采用的方法。研究人员建议，内科医师应选择3种测试中的一种并常规把它用于糖尿病患者,10g SWME方法示意图,10g SWME临床应用情况,已在欧美临床广泛应用，为糖尿病足部检查常规项目在糖尿病专业、神经内外科、麻醉科、疼痛科等学科开展临床应用，并有大量论文发表最大的应用于临床检查与10g SWME对足溃疡预见作用研究：JAY M. SOSENKO等，1999 Diabetes Care，3,638 American Indian participants with or without diabetes, followed 4 years.,DPN仪器检查,CASE：computer-assisted sensory evaluation CASE deviceNCVReflect the damage of nerve fiberDifferent way of nerve function examination,CASE 主机,温度觉探头,振动觉探头,CASE 检查方法与内容,温度觉检查(thermotest)内容 cool sense (CS), warm sense(WS) cold pain (CP), heat pain (HP)方法 CS 机器由32oC起，以每秒1oC下降，最先有温度差别感觉，即感觉探头变冷的机器温度为冷感觉温度值，数值越高越好，当然不会大于32oC WS机器由32oC起，以每秒1oC上升，最先有温度差别感觉即感觉探头变热的机器温度为热感觉温度值，数值越低越好，不会低于32oC CP, HP 方法类似CS，WS，差别是温度上升或下降速度为1.5 oC,CASE 检查方法与内容,振动觉检查 (Vibration test)内容 肢体末稍的振动觉方法 机器从0振幅开始，固定振动频率100Hz，从0开始，以每秒上升0.3m,CASE 检查部位与选择,详细检查：选择性检查：糖尿病DPN危害部位其它神经疾病损伤部位,简易方法与仪器检查对比,远端对称感觉运动性多神经病变,诊断标准采用综合分析法，以下5项检查中如果有2项或2项以上异常则诊断为DPN：NCV有2项或2项以上减慢；振动觉异常；温度觉异常；踝反射消失；足部感觉减退取足部触觉，采用10 g S-W尼龙单丝8分法。并排除其他骨科和神经科疾病，如颈腰椎病变、格林巴利综合征等，根据分析结果，将入选患者分为非DPN组和DPN组。,DPN的严重性与其它诊断方法,TCSS评分：分三个部分 ( 1) 症状（下肢的疼痛、麻木、针刺感、乏力、走路不平衡及上肢症状），每个症状有记1分，无记0分，共6分；(2)深腱反射（双侧膝反射及踝反射）消失记2分，减弱记1分，存在记0分，共8分；(3) 脚趾的感觉检查（针刺觉、温度觉、轻触觉、振动觉、关节位置觉），消失记1分，存在记0分，共5分；总分为19分Michigan神经病变筛查量表，简化量表DNS评分 DNS评分：共有4个症状（走路不稳、下肢的疼痛、针刺感、麻木），一个症状记1分，最高分为4分,心血管自主神经病变诊断,检查方法：心血管自主神经功能测试前一天和当天不作剧烈运动，不饮浓茶、咖啡和烈酒 ，依照Ewing法测试：立卧位30/15比值（1.04正常 1.01-1.03临界 1.00异常）深呼吸心率差 （15正常 11-14临界 10异常）Valsalva动作反应指数（1.21正常 1.11-1.20临界 1.10异常）立卧位收缩压差（10正常 11-29临界 30异常）。CAN严重性分级分组：据上述试验结果，每个试验逐一评分，正常为0分，临界为1分，异常为2分。再据四个试验评分之和诊断：心血管自主神经功能正常组（0-1分）； CAN早期病变组（2-3分）；CAN确诊组（4-6分）；CAN严重组（7-8分）,其它自主神经病变诊断,心血管静息时的心动过速运动不耐受体位性低血压无痛性心肌梗塞胃肠道食道运动功能障碍糖尿病性胃轻瘫便秘腹泻大便失禁,汗腺无汗症热不耐受味觉性出汗皮肤干燥瞳孔瞳孔运动功能障碍(如暗适应后瞳孔直径减少)Argyll-Robertson瞳孔,生殖泌尿系神经性膀胱勃起功能障碍逆行射精女性性功能障碍(如性欲丧失等)代谢无症状性低血糖低血糖相关性植物神经功能缺失,糖尿病神经病变的治疗,从发病机理到临床治疗,糖尿病微血管并发症与血糖控制,UKPDS 对比常规与强化血糖控制，将 HbA1C 控制在7.9% 与7.0% ，维持10年, 使并发症的风险降低：所有与糖尿病相关的终点事件降低 12%心肌梗塞发生率降低 16%微血管病变发生率降低 25%视网膜病变发生率到 12 年降低 21%白蛋白尿发生率到 12 年降低 21%,UKPDS 33 Lancet 1998 352 837-853,血糖控制后有关并发症的问题,所有糖尿病相关的终点事件(累计),糖尿病微血管病变的治疗和预防,绝大多数1型与2型糖尿病病人，随着病程的增加，将不可避免的出现糖尿病微血管病变 良好的控制血糖、血压和血脂，能够降低并发症发生的风险现有的常规糖尿病与高血压治疗，很难能使血糖、血压得到理想的控制 现有的糖尿病治疗方式或控制血糖外的治疗需要改变以降低并发症风险, 到目前为止，成功的治疗太少,糖尿病并发症的治疗和预防小结,高血糖是微血管并发症的主要原因，同时也是导致大血管并发症发生的重要因素用尽现有的糖尿病治疗方式，也经过医患最大的努力，糖尿病病人血糖24小时都正常的目标仍很难达到；这一治疗的同时，也使严重低血糖发生的几率大大增加利用药物预防和治疗高血糖对相应组织器官损伤， 可能是糖尿病并发症预防的最重要的方法,线粒体超氧化物过度产生激活高糖所致细胞损伤的四条通路,醛糖还原酶途径理论,Fidarestat 与 Epalrestat 处理后红细胞内山梨醇浓度变化,Fidarestat 治疗后大鼠视网膜 VEGF 蛋白质含量 mRNA 浓度变化的比较,Fidarestat 治疗下肢感觉过敏临床观察,52 周多中心设安慰剂平行对照每天Fidarestat 1 mg 对 安慰剂MeanSEM,糖基化终末产物途径理论,细胞功能与结构受损,蛋白功能改变,基因表达改变,细胞信号传导分子Protein Kinase C有丝分裂激活蛋白激酶核因子 B,AGE 受体结合,细胞内 AGEs,细胞外 AGEs,非酶促糖基化,细胞内蛋白,细胞外蛋白,葡萄糖,高血糖,非酶促糖基化,Aminoguanidine (Pimagedine) 治疗糖尿病肾病的疗效,糖剂化抑制剂对肾脏的保护作用,链脲霉素导致的糖尿病大鼠32周肾活检 对照大鼠的正常干净的肾小球未治疗的糖尿病大鼠肾小球种AGEs集聚糖尿病大鼠用aminoguanidine治疗侯新产品ALT-946治疗糖尿病大鼠同样减少AGEs集聚immunostaining,d,引起糖尿病并发症的信号传导通路异常: 氧化反应中间产物途径学说,细胞功能与结构受损,氧化应激,蛋白功能改变 (如. NADPH氧化酶),基因表达改变,抗氧化剂防护作用受损,GSSG,GSH,细胞信号传导分子Protein Kinase C有丝分裂激活蛋白激酶核因子 B,氧化反应中间产物增加,oxLDL,AGEs,氧化磷酸化增加,葡萄糖氧化过多,葡萄糖,高血糖,大剂量维生素 E (1800 IU) 在1型糖尿病中对视网膜血流和肌酐清除率的作用,Retinal Blood Flow Quartiles for Diabetic Patients,Normalized Creatinine Clearance Quartiles for Diabetic Patient,200,180,160,140,120,100,80,60,40,20,0,50,40,30,20,10,0,024% 2549% 5074% 75100%,024% 2549% 5074% 75100%,P=0.003,P=0.028,P=0.019,P=0.005,Retinal Blood Flow (ul/s),Creatinine Clearance (ml/min/1.75cm2,Alpha-硫辛酸治疗12周后综合疗效分析,注：总有效率=（显效+有效）/总例数100%,Alpha-硫辛酸治疗疼痛12周后疗效分析,Alpha-硫辛酸治疗麻木12周后疗效分析,口服-硫辛酸对症状性糖尿病神经病变具有改善作用The SYDNEY 2 trial,多中心，随机，双盲，安慰剂对照的方法。糖尿病患者经过一周入组阶段，共筛选出181人，分四组，ALA600mg 、1200mg 、1800mg 安慰剂，疗程5周。主要观察疗效指标是服药后综合症状评分（TSS）与基线水平的差值，次要观察指标包括TSS中的每一单项评分以及病人对疗效的主观评价。,Diabetes Care 2006,引起糖尿病并发症的信号传导通路异常:蛋白激酶C学说,细胞功能与结构受损,改变蛋白功能 (例. NADPH 氧化酶),改变基因表达 (例. 细胞因子和生长因子表达),激活其它信号传导分子,激活蛋白激酶 C 和,磷脂酶 C or D 激活,二酰基甘油,OXPHOS,AGEs,ROIs,3磷酸甘油醛,葡萄糖降解,葡萄糖,高血糖,Ruboxistaurin 治疗1型和2型糖尿病中 轻度周围神经病变疗效观察,The neuropathy impairment score (NIS) is a standardized instrument used to evaluate changes in NE. The NIS of the lower limbs (NISLL) and NIS of reflex (NISRFLX) are subscores of the NIS. Composites of the NIS(LL)+4 (Personeal conduction velocity, amplitude, and onset latency and tibial onset latency); and NIS(LL)+4+vibration detection threshold(VDT).,Ruboxistaurin 治疗1型和2型糖尿病中 轻度周围神经病变疗效观察,Ruboxistaurin 治疗1型和2型糖尿病中 轻度周围神经病变疗效观察,防治高血糖毒副反应的现代治疗(1),所有的努力仍是试验性的治疗在试验治疗的道路上，到处是醛糖还原酶抑制剂的试验，目前仍都是失败，希望有一天有一个产品能有效，因此，这方面仍是一艰难的领域(tough area) 现有的AGE抑制剂证明毒性太大(too toxic),防治高血糖毒副反应的现代治疗(2),维生素E减少高血糖导致的氧化应激增加的较大规模临床试验：the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 研究显示疗效不确切(It didnt quite work)；现在这方面还有其它临床试验，其它药物在进行PKC 抑制剂是这一领域的新来者(new kid on the block) 临床药物治疗新靶点,糖尿病微血管并发症的共同病理生理基础,糖尿病微血管病变共同基础假说,血管病变的分子基础,视网膜血管屏障的紧密结合蛋白,正常状态,糖尿病微血管病变时,糖尿病中动脉壁与管腔比率,内皮细胞钙调钾通道分子减少消失,血管损伤的两方面,underperfusion,overperfusion,1型糖尿病随访观察血管与神经病变,The Sheffield cohort of type 1 diabetes from diagnosis47 例病人在1, 3, 和9年随访评估神经病变神经活检 病人有临床神经病变症状病人没有明显神经病变症状,1型糖尿病早期即有微血管病变,神经毛细血管外膜细胞凋亡,神经毛细血管外膜细胞凋亡,对照 IGT DM,糖尿病神经病变治疗与机理小结,针对发病机理的治疗，已经有效，但离满意距离仍很大(far from success)单一药物治疗，目前没有任何药物在临床实际操作中获得较好的改善率神经病变是微血管病变的一种治疗神经病变需要改善神经原和神经纤维的血供，帮助修复临床上改善微循环的治疗确能改善糖尿病微血管并发症的状态,糖尿病神经病变治疗策略,血糖控制阻断高血糖对神经的进一步损害改善末梢血循环改善神经元、神经纤维的营养代谢改善症状治疗 以上治疗往往是兼顾多方面 作用，只是侧重点不同,血 糖 控 制,有明显糖尿病神经病变往往意味着病人分解代谢旺盛修复受损的神经，需要同化作用加