双膦酸盐

1,抗骨质疏松症常用药物特性,降钙素 双膦酸盐 骨化醇,濮阳市人民医院药剂科 角灿武 2014年5月,2,骨质疏松： 骨质疏松的基本病理机制是在骨代谢过程中（骨的重构）骨吸收与骨形成的藕联出现缺陷。破骨细胞负责骨吸收，成骨细胞负责骨形成，两种细胞在骨表面同一部位相聚进行活动。骨的重构分为3个阶段： 破骨细胞吸附在骨表面，吸收少量骨，形成凹陷； 成骨细胞进入凹陷，形成新骨； 骨基质矿化，新形成的骨量相当于吸收的骨量。若形成的新骨量少于骨吸收量即发生负平衡而导致骨量丢失，引起骨质疏松。,3,降钙素（规格：注射剂1ml:50u，鼻喷剂2ml:4400u）,【药理机制】降钙素是一种由32个氨基酸组成的多肽类激素；直接抑制破骨细胞活性，从而抑制骨盐溶解，能显著降低高转运性骨病的骨钙丢失。同时能促进骨骼吸收血浆中的钙，使血钙降低；抑制肾小管对钙、磷的重吸收，使尿中钙磷的排泄增加；有明显的镇痛作用；抑制胃和胰腺的分泌，但并不影响胃肠蠕动。,4,降钙素（规格：注射剂1ml:50u，鼻喷剂2ml:4400u）,5,降钙素（规格：注射剂1ml:50u，鼻喷剂2ml:4400u）,6,降钙素（规格：注射剂1ml:50u，鼻喷剂2ml:4400u）,7,降钙素（规格：注射剂1ml:50u，鼻喷剂2ml:4400u）,8,【药代动力学】 口服降钙素会迅速失活；皮下、静脉注射给药生物利用度高；主要在肾脏代谢，无活性代谢产物及少量原形经肾脏排泄，不能通过胎盘屏障和血脑屏障； 半衰期 ：肌肉注射大约是1h，皮下注射约1-1.5h； 血浆蛋白结合率约30-40； 喷鼻剂的生物活性大约是注射剂(im、iH)的一半；起效快，降低血钙较双膦酸盐快，但维持时间短。,降钙素（规格：注射剂1ml:50u，鼻喷剂2ml:4400u）,9,【适应症】 1. 绝经后骨质疏松症，老年性骨质疏松症；2. 继发于乳腺癌、肺癌或肾癌、骨髓瘤和其他恶性肿瘤骨转移所致的高钙血症；3. 各种骨代谢及病变所致的骨痛；4.变应性骨炎；5.创伤后骨质疏松、交感神经营养不良，外周神经受伤所致的疼痛，药物引起的神经营养不良等。,降钙素（规格：注射剂1ml:50u，鼻喷剂2ml:4400u）,10,【用法用量】 老年骨质疏松症：肌肉或皮下注射，12周为一疗程。 第1周：每日1次，每次50100IU； 第2周：隔日1次，每次50100IU； 第3周至第12周：每周1次，每次50100IU。 鼻喷剂：每日或隔日200u，疗程6个月以上。 治疗期间根据病情，每日服钙元素5001000mg。维生素D400u。,降钙素（规格：注射剂1ml:50u，鼻喷剂2ml:4400u）,11,【用法用量】 高钙血症： 高钙血症危象的紧急处理： 每日510U/kg，溶于500ml 0.9%N.S 静脉滴注至少6小时，或每日剂量分24次缓慢静脉注射，同时补充液体。痛性神经营养不良 iH或im，每日100u，持续24周，然后每次100u，每周3次，持续6周以上。,降钙素（规格：注射剂1ml:50u，鼻喷剂2ml:4400u）,12,【注意事项】（动物原性）注射剂使用前应进行皮肤试验；治疗骨质疏松，需要补充足够的钙剂和维生素D，以防继发性甲状腺功能亢进，但两药应间隔4小时。妊娠期及哺乳期、14岁以下儿童禁用；可出现恶心、呕吐、头晕、轻度面部潮红伴发热感等，常自行消退；动物实验中发现大剂量长期用药可见垂体肿瘤生长，故不得长期用药；大剂量短期治疗时少数病人易引起继发性甲状旁腺功能低下。,降钙素（规格：注射剂1ml:50u，鼻喷剂2ml:4400u）,13,双膦酸盐,【药理毒理】对骨骼的羟基磷灰石有很强的亲合力，能进入骨基质羟磷灰石晶体中，当破骨细胞溶解晶体时，药物被释放并进入破骨细胞中，抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡。共同点：化学性质稳定，胃肠道吸收少，体内不代谢，在骨中贮存时间长。差异：不同的双膦酸盐抗骨吸收活性差异大。 骨结合力 抑制破骨细胞活性,14,双膦酸盐作用强度比较,15,双膦酸盐,在英国：推荐双膦酸盐作为绝经后妇女骨质疏松性骨折的二级预防，所有大于75岁及以上妇女、6575岁的确诊骨质疏松症妇女、 小于65岁且骨密度极低或确诊骨质疏松症妇女、或具有一项或多项非年龄相关性危险因素的绝经后妇女，应给予阿仑膦酸钠、羟乙磷酸钠或利塞膦酸钠。,16,【不良反应】口服可引起胃肠道功能紊乱，包括腹痛、恶心、呕吐、腹泻或便秘，现有消化道问题可能会加重等；低钙、低磷血症；可引起骨骼、肌肉疼痛，视觉障碍，头痛，眩晕，耳鸣，过敏反应罕见；静脉给药时有一过性发热和流感样症状；有报道可引起肾损害；个案报道有引起下颌骨坏死，骨坏死与药物暴露时间有关，口腔疾病史如感染、拔牙或颌面部手术可能加重这一不良反应。,双膦酸盐,17,双膦酸盐,【注意事项】双膦酸盐口服吸收差，食物、含Al、Ca、Mg、Fe等的矿物质及抗酸剂和某些渗透性导泻剂可干扰吸收；与非甾体抗炎药联用可能会增加消化道及肾脏不良反应；与氨基糖苷类药物联用可能加倍低钙血症反应；双膦酸盐因同时抑制羟磷灰石形成与分解，因而具有干预骨形成的可能，临床试验中发现不同双膦酸盐抑制骨矿化的程度不同，其中，羟乙膦酸钠引起骨矿化作用最强，特别是大剂量时，能引起骨软化及骨折发生率增加。,18,帕米膦酸二钠注射液（15mg）,【药理及毒理学】 能牢固地吸附在骨小梁的表面，形成一层保护膜，阻止破骨前体细胞吸附于矿物质性的骨基质上，并抑制破骨前体细胞转化为成熟破骨细胞；进入破骨细胞后抑制破骨细胞活性并促使其凋亡；能抑制人体异常钙化和过量骨吸收，减轻骨痛，降低血清碱性磷酸酶和尿羟脯氨酸的浓度。,19,帕米膦酸二钠注射液（15mg）,【药代动力学】静脉滴注：血浆半衰期约为0.8小时，主要以原形经肾脏排泄，主要分布在骨骼、肝脏、脾脏及气管软骨中；在骨骼中的蓄积量只与给药剂量有关，给药量的约50进入骨中，并在骨骼中留存数年之久；肝功能损害不影响其代谢 ，轻中度肝损害患者无须调整用药剂量。 严重肾功能损害的患者（肌酐清除率1，可以持续48小时），发热通常会自行消失而无需治疗。肌肉疼痛；头晕、耳鸣、眩晕；肾脏不良反应；心悸、幻觉；骨矿化缺陷等。,22,帕米膦酸二钠注射液（15mg）,【注意事项】帕米膦酸只用于成年人（可能影响儿童骨骼生长）。心脏疾患慎用，因可能出现容量负荷过度；甲状腺手术患者慎用，因为相关的甲状腺功能低下可增加低钙血症的危险性；应警告患者用药后不得开车或机械操作，因可出现嗜睡或头晕。用于治疗高钙血症时，应同时注意补充液体，使每日剂量达2L以上。,23,【药理学】 抑制破骨细胞活性，诱导期凋亡； 抑制肿瘤细胞与骨组织黏附，防止出新的转移灶并抑制转移灶扩大；【药动学】口服吸收很少，绝对生物利用度1%，进餐时服药生物利用度可降低约90%，餐前30min服药可降低约30%，餐后2h服药可降低约75%，【适应症】恶性肿瘤相关性高钙血症。预防和治疗绝经后骨质疏松症(国外资料)。【不良反应】轻微，一般不需特殊治疗,伊班膦酸钠注射液（1ml:1mg）,24,【用法用量】恶性肿瘤相关性高钙血症：单次剂量24mg，稀释于不含钙离子的生理盐水或5葡萄糖溶液500ml，滴注时间不少于2小时。 疗效较帕米膦酸更为有效。预防和治疗绝经后骨质疏松症：静脉给药，每3个月一次，一次2 3mg；肾损伤时：轻中度损害（CCR30ml/min）剂量不用调整； CCR30ml/min，静脉用药剂量减至2mg/3 4周；,伊班膦酸钠注射液（1ml:1mg）,25,【药理毒理学】 抑制破骨细胞活性，没有骨矿化抑制作用。【药动学】口服后主要在小肠吸收，生物利用度0.5-1%。吸收后迅速被骨组织摄取，最终约20-60%贮存于骨中，长期存留可达10年。【不良反应】本品耐受性良好，少数患者可出现胃肠道反应。如腹痛、腹泻、便秘、消化不良等；严重的食管反应如食管炎、食管糜烂、溃疡等也有发生； 一旦出现如吞咽困难、新发或加重的烧心、咽痛或胸骨痛等症状，建议停止服用。,阿仑膦酸（片剂：70mg）,26,【适应征】用于预防和治疗骨质疏松：如绝经后骨质疏松，男性骨质疏松，肾上腺皮质激素引起的骨质疏松等。预防髋部和脊椎骨折，如脊椎压缩性骨折等。变形性骨炎恶性肿瘤相关性骨痛或高钙血症等。【用法用量】早餐前30min用至少200ml白开水送服，不要爵碎或允吸药片。,阿仑膦酸（片剂：70mg）,27,【用法用量】男女骨质疏松症患者常用剂量为每日一次10mg；绝经后骨质疏松症妇女可给予每日5mg或每周35mg作为预防剂量，或每周一次70mg作为治疗剂量；用于治疗或预防皮质激素性骨质疏松症剂量为每日5mg；研究认为，每日一次和每周一次疗效相当，但每周一次时不良反应发生率似乎更低。,阿仑膦酸（片剂：70mg）,28,【注意事项】开始使用本品治疗前，应纠正钙代谢和矿物质代谢紊乱、维生素D缺乏和低钙血症。补钙剂、抗酸剂和一些口服药剂会妨碍本品的吸收， 服用本品后应至少推迟半小时再服用其他药物。 服用本品前后30分钟内不宜饮用奶制品和含较高钙的饮料，为避免药物刺激食管，服药后30min内不要躺卧。,阿仑膦酸（片剂：70mg）,29,唑来膦酸（ 4mg，5mg ）,【药理毒理】在体外可抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞调亡；通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收。抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放。 【药代动力学】主要以原形经肾脏排泄。,30,唑来膦酸（ 4mg，5mg ）,【临床应用】 恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛。实体肿瘤骨转移 (国外资料)。多发性骨髓瘤 (国外资料)。预防和治疗绝经后骨质疏松 (国外资料)。近期发生过髋部脆性骨折的患者减少再发骨折的风险 (国外资料)。男性骨质疏松 (国外资料)。皮质激素引起的骨质疏松 (国外资料)。变形性骨炎 (国外资料)。,31,唑来膦酸（4mg，5mg）,【用法用量】治疗绝经后骨质疏松：一次5mg，时间至少15分钟，一年1次。预防绝经后骨质疏松：一次5mg，时间至少15分钟，每2年1次。预防近期发生过髋部脆性骨折的患者再发骨折：一次5mg，时间至少15分钟，一年1次。男性骨质疏松：一次5mg，时间至少15分钟，一年1次。皮质激素引起的骨质疏松：一次5mg，时间至少15分钟，一年1次。肌酐清除率35ml/min者，无需调整剂量。肌酐清除率35ml/min者，不推荐使用。,32,利塞膦酸（*）,【药理毒理学】抑制破骨细胞活性；对骨结构和骨矿化无明显影响；溃疡发生率仅为阿仑膦酸的1/3。【药代动力学】口服后主要经上消化道吸收，生物利用度约0.63%，吸收量的约60%存留在骨组织中，原型经肾脏排泄；肾清除率与肌酐清除率呈线性相关。,33,利塞膦酸（片剂5mg）,【适应征】绝经后骨质疏松；男性骨质疏松；房子糖皮质激素引起的骨质疏松；或持续进行糖皮质激素治疗（一日剂量大于7.5mg强的松）引起的骨质疏松（国外资料）；变形性骨炎，恶性肿瘤相关性骨痛或高钙血症。【用法用量】 绝经后骨质疏松：一次5mg，qd，或一次35mg，qw。糖皮质激素引起的骨质疏松：一次5mg，qd。,34,利塞膦酸（*）,【注意事项】不宜与阿司匹林等非甾体类药物合用；服药后30min内不宜卧床；低血糖、骨病、矿物质代谢紊乱在症状改善后方可应用；可与激素合用；用药过量处理：可饮用牛奶或含钙的抗酸性饮料以减少药物吸收。,35,36,活性维生素D3（阿法骨化醇软胶囊0.5ug*20 ，骨化三醇软胶囊0.25ug*10 ）,阿法骨化醇在肠道没有活性，经肝脏代谢后才具有活性，发生高钙风险相对较小，在骨中可直接激活，骨组织亲和力强。,骨化三醇服用后直接与小肠的1,25（OH）2D3受体结合，从而激发钙吸收，伴随潜在的高钙风险，应避免同时服用过多钙剂。,37,【药理毒理学】增加小肠和肾小管对钙的重吸收，抑制甲状旁腺增生，减少甲状旁腺激素的合成与释放，抑制骨吸收；增加转化生长因子和胰岛素样生长因子的合成，促进胶原和骨基质蛋白合成；调节肌肉钙代谢，促进肌细胞分化，增强肌力等。【药代动力学】脂溶性高，口服生物利用度接近100%。 口服后在小肠吸收，血浆半衰期约17.6h，口服30分钟之内血浆中就有1,25-二羟基维生素D3出现。,阿法骨化醇 （软胶囊0.5ug*20）,38,【用法用量】 慢性肾功能不全及骨质疏松症：成人每日一次，每次0.5-1.0g。根据年龄、症状适当增减，一般维持剂量为每日0.25ug-0.5ug。甲状旁腺功能低下及其它维生素D代谢异常疾病：成人每日一次，每次1.0-4.0g。根据年龄、疾病、症状适当增减。,阿法骨化醇 （软胶囊0.5ug*20）,39,【药代动力学】 口服后在小肠内被迅速吸收，多次用药后，在7日内血清骨化三醇浓度达到稳态，同给药剂量有关。半衰期为9-10小时，但单剂量骨化三醇的药理学作用大约可持续3-5天。骨化三醇被分泌进入胆汁并参与肝肠循环。骨化三醇及代谢产物主要经粪便排除体外，部分由尿液排除体外。肾病综合征或接受血液透析的病人中，骨化三醇血药浓度降低，达峰时间延长。,骨化三醇 （软胶囊0.25ug*10）,40,【适应症】 绝经后骨质疏松；慢性肾功能衰患者的肾性骨营养不良，特别是长期接受血液透析病人；术后、自发性、及假性甲状旁腺功能低下（遗传性磷清除障碍）；低血磷性佝偻病，维生素D抵抗型佝偻病。,骨化三醇 （软胶囊0.25ug*10）,41,【用法用量】早餐时饮水吞服，切勿吞前溶解，剂量较大时应分次服用。肾性骨营养不良(包括透析病人)：起始阶段的每日剂量为0.25g 。血钙正常或略有降低的病人隔日0.25g即可。若2-4周内血生化指标未见明显改善，则每隔2-4周将本品的