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系统综述和Meta分析 SystematicreviewandMeta analysis 基本概念 系统综述 systematicreview 是指针对某个主题进行的二次研究 在复习 分析 整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行 综述过程要依照一定的标准化方法 一个系统综述研究可能只包括一种类型的研究 也可是不同研究方法的综合 2 原始研究与二次研究文献 3 综述 Meta 分析 系统综述 4 综述系统评价Meta分析研究问题 涉及范围较广常集中于某一问题同左文献来源 不全面明确 常为多渠道同左检索方法 常未说明有明确检索策略同左文献选择 有潜在偏倚有明确选择标准同左文献评价 方法不统一有严格评价方法同左结果合成 定性研究定性或定量研究定量分析结论推断 有时遵循研究依据大多遵循研究依据遵循研究依据结果更新 不定期更新依据新试验定期更新同左 综述系统评价Meta 5 一 海量信息需要整合美国国立医学图书馆制作的Medline文献数据库 每年有近40万条医学文献 中国生物医学文献数据库也每年16万条文献量 世界上与医学有关的光盘数据库还有 荷兰医学文摘 化学文献 美国科学引文索引 美国生物学文摘 等 为什么要进行系统综述和Meta分析 6 二 避免 只见树木不见森林 由于存在抽样误差 加之研究对象 设计等方面的不同 即使针对同一问题的研究结果常常不一致 如果根据一个或几个研究结果制定决策 可能会只见树木不见森林 导致决策失误 系统综述是根据预先提出的某一具体临床或预防问题 对全部相关的研究结果进行收集 选择和评估 得出科学的综合性结论 7 三 克服传统文献综述的缺陷传统的文献综述往往是定性的 且依赖与综述者的主观分析 注重结果统计学上是否有意义 系统综述和Meta分析克服其缺陷 具有如下功能 1 对同一问题可提供系统的 可重复的 客观的综合方法 2 可定量综合 3 通过对同一主题多个小样本研究结果的综合 提高原结果的统计效能 解决研究结果的不一致性 改善效应估计值 4 回答原来各研究未提出的问题 8 四 连接新旧知识的桥梁在没有系统回顾已有的研究前就着手一项新的研究 就有可能做已经有答案的研究 设计新研究时 应该充分了解前人曾做过什么研究 系统综述是连接新旧知识的桥梁 9 步骤和方法 拟定研究计划收集资料根据入选标准选择合格的研究研读每个研究并进行质量评估提取信息 填写过录表 建立数据库计算各独立研究的效应大小异质性检验敏感性分析总结报告 10 一 拟定研究计划 拟定研究计划即是要阐明本次系统综述和Meta分析的目的 检验假设 特殊注意的亚组 确定和选择研究的方法和标准 提取和分析资料的方法和标准等 11 1 明确研究目的 PICO病人或疾病类型 patient problem 干预 intervention 暴露 比较 comparison 感兴趣的结局 outcome 12 2 确定文献的入选和排除标准1 制定标准考虑四个方面 1 研究对象 疾病类型 年龄 性别 病情严重程度等作出明确的规定 2 研究设计类型 明确规定哪些类型的设计可以纳入 3 暴露或干预措施 暴露或处理的程度 一致性 干预措施的剂量 强度 病例依从性等 4 研究结局 量化的 可比的研究结局 随访年限 根据入选和排除标准对文献进行仔细的筛选 2 筛选文献严格按照标准筛选文献 两名研究人员完成 13 3 拟定一个标准的资料摘录表 关键的问题研究类型及文献质量 样本量 研究对象基线特征 干预的内容 结局指标等 文献的一般资料杂志名称 作者姓名及单位 研究资金来源 14 二 收集资料 资源电子数据库手工检索参考文献个人交流 15 应用一个策略 以一个信息量最大的资源开始电子数据库CochraneReviewGroupregisterCochraneControlledTrialsRegisterMEDLINEEMBASE其他合适的数据库手工检索 参考文献 会议摘要 个人交流 16 malaria search 1malaria 2plasmodium 3 blackwaterfever 4 marshfever 5 Malaria Mesh 6 1or 2or 3or 4or 5 MarshFeverFever MarshPaludismRemittentFeverFever RemittentInfections PlasmodiumInfection PlasmodiumPlasmodiumInfectionPlasmodiumInfections 17 bed net search 7nets orbednet orbed net orcurtain or mosquitonet orinsecticide treatedor insecticidetreated 8Exp BeddingandLinens mh MosquitoNets 9 Mosquitocontrol Mesh 10 7or 8or 9 18 RCT search 11randomizedcontrolledtrial pt 12controlledclinicaltrial pt 13radomized tiab 14placebo tiab 15drugtherapy sh 16radnomly tiab 17trial tiab 18groups tiab 19 11or 12or 13or 14or 15or 16or 17or 18 20animals mh not humans mh andanimals mh 21 19not 20 19 Searchresults 6and 10and 21 Malaria Bed net RCT 20 减少偏倚 偏倚的来源语言资源 杂志 数据库等 发表的状态 全文 会议摘要 未发表等 21 三 根据入选标准选择合格的研究 筛选 挑出合格的研究可借助文献管理软件进行文献筛选和管理工作专门的软件如ProCite EndNote IdeaList ReferenceManager节省打印时间减少录入错误帮助发现重复帮助跟踪研究 22 Flowchartoftrialsearchandselection文献检索流程图 ZhangSN GeJB etal IntJCardiol2008 doi org 10 1016 j ijcard 2008 04 071 Firstsearch Jan21 2007 结果 23 四 对每个研究并进行质量评估 系统综述和Meta分析是对原有结果的再分析 只有从高质量的独立研究中才能获得高质量的综合结论 应对拟纳入的文献进行认真研读和质量评估 24 评估文献质量一般要包括三方面内容 1 方法学质量 研究设计和实施过程中避免或减少偏倚的程度 2 精确度 即随机误差的程度 一般用可信限的宽度表示 3 外部真实性 研究结果外推的程度 25 26 受试者分组是否真正随机恰当 电脑随机 随机数法不恰当 出生日期 单双号 或住院号等随机分配方案的隐藏产生分配序列的人选择 分配合格受试对象入组的研究人员 27 盲法 受试对象 试验实施者和结局测量者均不知道受试对象分在何组目的是提高试验的内部一致性 减少由于受试者 研究者或结局评价者等试验参与人员的期望 偏见和信仰等主观因素所导致的偏倚 进而提高研究质量目前 盲法实施的主要过程是通过制作与试验药物一致的模拟剂 然后对试验药品与模拟剂根据事先确定的药物编码进行编盲 编盲后由于药物外观一致 就达到对研究者 受试者以及研究过程中其他参与人员施盲的目的 28 失访与退出 需具体描述了撤除与退出的数量和理由使用ITT数据分析试验结果偏倚是否将所有设计的目的指标均做结果展示 29 30 31 SR7 报告的偏倚 32 五 提取信息 填写过录表 建立数据库 1提取信息质量评估的文献信息按资料摘录表提取相应信息2录入数据3建立数据库SPSS SAS Excel等软件建立数据库4统计分析分析软件可用ReviewManager 注意资料信息提取和计算机录入时应双人独立进行 核查过程中遇到不同之处应经过讨论决定 33 六 计算各独立研究的效应大小 连续变量 平均差值表示效应大小 二分变量 率差 ratedifference 比值比 OR 相对危险度 RR 相对危险度降低 RRR 需治疗人数 NNT 等来表示效应的大小 34 资料 35 7 异质性检验 异质性检验即统计量的齐性检验 是Meta分析的重要环节 一般认为当P 0 10时 各独立研究结果一致性较好 采用固定效应模型 fixeffectmodel 进行分析 如果存在异质性 调查者对资料的汇总就要慎重 若合并资料仍然具有临床意义 可采用随机效应模型 randomeffectmodel 分析 但如果异质性严重 建议不要进行Meta分析 而应寻找异质性的来源 36 资料 异质性较大 37 38 异质性的来源一般存在三方面 1 临床异质性 如对象特征 诊断 干预 对照 研究地点 评价结局等不同 2 方法学异质性 研究设计与质量不同 3 统计学异质性 不同试验中观察到的效应 其变异性超过了机遇本身所致的变异性 因此 当异质性严重时 研究者可以根据异质性的来源进行亚组分析 或进行敏感性分析 或考虑协变量的影响进行Meta回归分析等 39 八 敏感性分析 评价Meta分析结果可靠性剔除某些低质量研究采用不同疗效评价标准 统计方法探讨其对合并效应量的影响 40 Meta分析结果较为稳定 剔除低质量研究后 二者未发生明显变化Meta分析结果的稳定性较差 二者差异较大甚至出现截然相反的结论解释结果和作出结论时应慎重 提示存在与干预措施疗效相关的重要潜在偏倚因素 尚待进一步研究加以验证 41 42 偏倚分析 一 偏倚的种类发表偏倚 publicationbias 具有统计学显著性意义的研究结果较无显著性意义和无效的结果被报告和发表的可能性更大 定位偏倚 locationbiases 在已发表的研究中阳性结果的文章更容易以英文发表在国际性杂志 被引用的次数可能更多 重复发表的可能性更大 从而带来文献定位中的偏倚 43 引用偏倚 citationbias 支持阳性结果的研究比不支持的研究可能更多地被作为参考文献加以引用 杂志的知名度对文章的引用也会产生影响 多次发表偏倚 multiplepublicationbias 阳性结果的研究更容易多次发表或作为会议报告 这就使得这些文章更容易被查到并纳入Meta分析中 Meta分析中如果包括重复数据会高估疗效 有偏倚的入选标准 biasedinclusioncriteria 通常文献入选标准由熟悉所研究领域的调查者来制定 那么这个标准就可能受调查者知识的影响 对入选标准的处理可能导致某些阳性结果的研究被选择 而阴性结果的研究被排除 一 偏倚的种类 44 Meta分析检查上述偏倚的最佳途径先根据一个基本的入选标准收集全部的研究再考虑不同的入选标准进行彻底的敏感性分析检查偏倚的程度漏斗图分析 funnelplots 计算失效安全数 fail safenumber Nfs 偏倚的检查 45 漏斗图相对于样本量的效应值 是以研究的效应估计值作为横坐标 样本量作为纵坐标画出的散点图漏斗图分析根据图形的不对称程度判断Meta分析中偏倚有无 一 漏斗图分析 46 图8 3针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析 TangTL 1999 如果Meta分析中没有偏倚 图形构成一个对称的倒置 漏斗 如果图形呈现明显的不对称 表明偏倚可能存在 见右图 样本量小的研究结果通常分散在图形底部很宽的范围内 样本量大的研究结果集中在图形上部一个较窄的范围内 47 Meta分析的结果可以使用直观的图示方法 如图1 表示 图中水平线代表每个研究的结果 线中间的方块代表研究结果的点估计值 方块的大小代表该研究在Meta分析中的权重 线宽代表研究结果的95 可信区间 垂直线代表 无效应线 如果一个研