急性有机磷农药中毒规范化治疗及其进展济南2009-04-21

1,急性有机磷农药中毒规范诊治及其进展,泰山医学院急诊医学、法医学教研室泰山医学院附属医院急诊科史继学,2,史继学简介,中国国际交流促进会胃病专业委员会 副会长中国毒理学会中毒救治专业委员会 常委中华急诊医学分会中毒专业委员会 委员山东省医学会急诊医学专业委员会 副主任委员山东省预防医学会中毒救治专业委员会 副主任委员山东省中西医结合学会急救医学专业委员会 副主任委员山东省医师协会急救医学医师分会 副主任委员山东省中医药学会急诊专业委员会 副主任委员国家核生化医学救治辅助决策系统专家库 委员山东省自然科学基金项目与科技成果评估专家组 委员,泰山医学院急诊医学、法医学教研室 主任教授硕士导师泰山医学院附属医院急诊科 主任主任医师,3,中华急诊网网站标志,急诊医学必须“三环相扣”红色-院前急救、绿色-急诊、蓝色-危重症,4,急诊医学对医护人员的要求,猴子的敏捷（agility）,5,急诊医学对医护人员的要求,狮子的体魄（physique）,6,急诊医学对医护人员的要求,老黄牛的精神（spirit）,7,急诊医学对医护人员的要求,骆驼的毅力（perseverance）,8,急诊医学对医护人员的要求,大象的脸皮（face）,9,临床中毒学研究进展- AOPP,基础研究印度Thirumalvalavan等报道对甲状腺功能的影响，60例中10例出现Sick Euthyroid Syndrome(T3下降，T4和TSH正常)，4例死亡。李海英等研究，AOPP患者心肌酶和TNF升高，升高程度与预后相关。,10,临床中毒学研究进展- AOPP,基础研究涂艳阳等报道，血清TNF、转化生长因子1（TGF1）明显升高，随病情加重增加更明显，表明炎症介质和抗炎介质的过度释放及二者平衡失调是AOPP引发MODS重要发病机制之一。,11,临床中毒学研究进展- AOPP,解毒剂Perera等在Trails发表可乐定二期临床试验：中等量（0.15-0.3mg静滴，后0.5mg于24h输完）是安全的,大剂量易致需要临床干预的低血压。Thunga等在第八届亚太医学毒理学大会报告解磷定持续静滴（500mg/h）病死率、住院天数、阿托品总量、IMS发生率明显好于间断治疗组（1.0g,q8h）,12,临床中毒学研究进展- AOPP,洗胃多次洗胃、应用去甲肾上腺素、解磷定洗胃、同时合用纳洛酮、654-2，剖腹洗胃、服毒后12h洗胃等均可有益。广泛采用多次洗胃及延迟洗胃，尚无高水平的证据支持其临床效果。,13,临床中毒学研究进展- AOPP,营养支持Moses等研究早期低热卡胃肠营养并不能改善AOPP患者各项指标，且有潜在延长住院时间的危险。AOPP患者早期胃肠营养的地位有待于进一步研究。,14,有机磷农药毒理争议,直接麻醉与溶媒学说：可解释出现毒蕈碱及烟碱样症状之前的昏迷、抽搐。中枢神经的乙酰胆碱受体分布和生理机制有待阐明。AOPP中枢神经系统症状宜彻底阐明其机制，易损部位。不能仅以脑水肿作解释。,15,AOPP毒理争议与临床注意,临床分级与实验室分级争议全血ChE活力：轻度：70%50%； 中度：50%30%； 重度：30%以下临床表现：M，M+N； M+N+（肺水肿、脑水肿、呼吸衰竭、昏迷等） 二者平行吗？,16,AOPP毒理争议与临床注意,呼吸衰竭的防治为重中之重，早期警惕中枢性呼吸衰竭，阿托品够吗？通常认为OP吸收后迅速分布全身各脏器，612h达峰值，24h通过肾由尿排泄，48h后完全排除体外。是复能剂应用时间的依据,17,AOPP毒代动力学争议与注意,解毒剂的应用时间？复能剂应用不能少于57天是合理的，一些品种甚至更长时间。前48h用足，血浆（清）胆碱酯酶活力多数情况下是可以作为调整依据的，据此调整复能剂的用量。,18,红细胞与血浆胆碱酯酶活力,红细胞ChE活力（主要为AChE）约占全血ChE活力60-80%，血浆ChE活力（主要为BuChE）约占全血ChE活力40-20% 受毒物能否进入中枢及蓄积影响，以及受抑后RBC-AChE与中枢AChE恢复半增期的巨大差别（RBC-AChE酶活力每天恢复约1 %，中枢神经系统AChE重新合成半增期为5-7天）。因此用RBC-AChE抑制估计脑中AChE的抑制，往往偏高；用RBC-AChE恢复情况判断中枢AChE恢复，差距较大。,19,红细胞与血浆胆碱酯酶活力,认为血浆ChE活性值离散，波动较大，受抑制程度与临床中毒程度不呈平行关系，不能反映临床病情的轻重程度，可以作为诊断的参考，不能作为中毒程度的分级依据 全血、红细胞、血浆胆碱酯酶活力，哪一个更能代表神经突触ChE活力？恢复期胆碱酯酶活力与临床不符，多数存在复能剂用量偏少，疗程不足。,20,中间综合症存在吗？,如何与ACC阶段烟碱样症状所致呼吸肌麻痹相鉴别？是否治疗方案不同临床表现有异？,21,阿托品化反转,当短时间内应用大量阿托品可不出现典型阿托品过量表现而直接呈现中枢抑制的表现，患者可出现瞳孔由大变小，皮粘膜由潮红转为黄白色，心率由快变慢等。,22,阿托品化的应用理解,阿托品化应分阶段论，早期应坚持传统观点，复能剂应用足量后应坚持新近观点。儿童对阿托品敏感，12mg可以致死，应防止阿托品中毒。复能剂增强阿托品的效力,23,迟发性脑病,原因：抑制神经靶酯酶（NTE）发生时间：由AOPP症状消失2-3周表现：抽搐、意识模糊、定向障碍、昏迷、脑电图异常、MRI、脑白质区损害治疗：高压氧、激素、脑代谢剂、血管扩张剂、脱水药物应用,24,AOPP救治经验,重用复能剂比重用阿托品安全，忽视阿托品的作用可造成灾难性后果，特别在中毒早期（24-48h内）。复能剂应用未达足量时盲目减少阿托品用量，可造成严重后果（MODS）；氯磷定用量要够、时间要长，足量应用后，要适当减少阿托品的用量。坚持重用复能剂辅以适量阿托品的原则，合理的通气支持，AOPP的呼吸衰竭已经不是其主要致死因素。中枢损害、心脏损害致心跳骤停，应引起重视。,25,临床中毒学研究进展-百草枯中毒（Paraquat,PQ）,预后评估研究：摄入量/血浆PQ浓度，动脉氧饱和度、肾功能、血乳酸、肺功能（表面活性蛋白）、血浆连二亚硫酸等生化指标，APACHE等。新治疗方法评估：免疫抑制剂、水杨酸钠、N乙酰半胱氨酸、异丙酚、黄芩苷、血必净、安溴索、二巯基丙磺酸钠等。,26,临床中毒学研究进展-百草枯中毒,菅向东等发现，甲强龙+环磷酰胺+Etanercept (重组型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白)治疗可明显降低肺纤维化发生，服毒量100mL患者有明显疗效。赵晓光等和王英等研究，血必净注射液可改善PQ中毒时早期损伤及患者临床预后。,27,临床中毒学研究进展-其他农药中毒,敌稗中毒斯里兰卡一项研究，敌稗（Propanil）是一种高病死率农药，主要表现为高铁血红蛋白血症，可用亚甲蓝治疗，有效性需更多研究证实。,28,临床中毒学研究进展-其他农药中毒,氯乙醇中毒台北Wu等报道34例促葡萄藤生长农药（ 2氯乙醇，Ethylene chlorohydrin）中毒患者，口服暴露最常见（63.6%），死亡率达52.4%，皮肤接触死亡率18.2%，主要表现：代谢性酸中毒、昏迷、呼吸衰竭等，治疗：乙醇和甲吡唑有效。,29,临床中毒学研究进展-中草药中毒,中草针剂Ji等研究可出现严重药物不良反应，如过敏性休克甚至死亡。常见清开灵、双黄连、穿心莲、银杏叶、鱼腥草等。建议：不依据辩证来治疗，应该针对单一疾病来用药;不单纯依据双盲随机对照试验来确定用药是否安全；不推荐用于治疗轻症患者（如上感等）；针剂有效成分提取应来源单一或少数几种已知药性植物；更多毒理学试验很有必要。,30,临床中毒学研究进展-中草药中毒,香港Tse医师认为，在亚洲中药诱导肝损伤（CM-ILI）占药物诱导肝损伤（DILI）的55%。建议：多学科合作（如肝病学家、毒理学家、中医师等）开展中药毒理学研究。,31,临床中毒学研究进展-对乙酰氨基酚中毒,肾损伤问题巴基斯坦Zyoud等报道，对乙酰氨基酚中毒患者存在低血钾问题（68.2%），建议尽早补钾。伊朗Pakravan等认为，中毒早期血钾下降与血清乙酰氨基酚水平明显相关，后期血钾升高与肾损有关。Birjand大学Mehrpour等报道引起少见并发症-心脏损害和急性肾小管坏死。活性炭：Mullins等进行了延迟给与活性炭疗效观察，活性炭清除毒物效果在服药后2h开始明显减弱。,32,临床中毒学研究进展-对乙酰氨基酚中毒,N-乙酰半胱氨酸（NAC）Yarema等研究对早期药物过量患者用20h静注NAC治疗更好，对晚期过量患者，用72h口服方案更好。NAC不良反应：发生率3%48%，主要恶心、呕吐、颜面潮红、瘙痒、呼吸困难等。马来西亚Zyoud等报道，NAC治疗增加头痛危险性，严重药物不良反应多见于血中对乙酰氨基酚浓度低、女性、有过敏倾向的患者,33,临床中毒学研究进展-其他药物中毒,格列酮类抗糖尿病药物可致骨丢失加剧引起骨折，提示2型糖尿病患者应用格列酮类时注意防范骨折。Brauchli等对19942005年全英使用锂剂并出现银屑病患者分析，结果长期使用奥氮平可使其发生率下降。,34,临床中毒学研究进展-其他药物中毒,丙戊酸盐（VPA）中毒可出现中枢神经系统抑制、低血压等致命病症，采用血液净化来促进毒物排出，尚无可靠证据证实其临床有效性。Thanacoody等荟萃分析，VAP是小分子物质，低分布容积，高浓度时蛋白结合率饱和，游离VAP增加，血清透析可降低VAP半衰期至2h（VAP清除率增加，临床症状相应改善）,35,临床中毒学研究进展-其他药物中毒,血液透析是VPA过量最合理血液净化手段，建议下述情况时考虑血透：严重中毒（昏迷、血液动力学不稳定）。VPA浓度850mg/L。严重高氨血症和电解质酸碱失衡。持续性血液滤过（CVVH）、连续性静脉静脉血液透析（CVVHD）、血液透析+血液灌流疗效并无明显优于血液透析。,36,临床中毒学研究进展-其它类型中毒,麻醉药品中毒伊朗Zare等报道3 281例中毒患者，麻醉药品中毒490例，其中50例体藏毒品，B超不能发现体藏毒品，阳性率腹平片48%、CT96%，怀疑患者体藏毒品时腹部CT检查是很好选择。抗癫痫药氨乙烯酸对缓解毒品可卡因戒断症状有良好前景，干预组3周后成功率28.0%，对照组仅7.5%。,37,临床中毒学研究进展-其它类型中毒,一氧化碳中毒中国危害较其他国家（如南亚国家、欧美国家）更为严重。高压氧联合依达拉奉、尼莫地平、大剂量胞二磷胆碱、低分子右旋糖酐及盐酸噻氯匹定、醒脑静等干预措施改善患者预后。爬行类动物咬伤台北学者就早期处理进行系统研究，分别进行冰敷、热水浴及注射镇痛药。三组疼痛缓解效果相近，冰敷安全、便宜、无创，是有效的院前治疗方法。,38,临床中毒学研究进展-中毒流行病学,节假日中毒： 斯里兰卡Zawahir等节假日间中毒发病每天15例，口服毒物自杀者以女性为主，主要是处方药和非处方药过量，其次是杀虫剂、植物毒素中毒，多为年轻低收入人群，节假日后经济危机是自杀成因之一。急性酒精中毒： 北京协和医院急性酒精中毒，发病高峰年龄20-29岁，男性为主，女性发病率值得关注，女性平均年龄更低;1月为发病高峰，7月为第2个高峰。,39,临床中毒学研究进展-中毒流行病学,伊朗年轻人药物过量自杀回顾（Abdolkarim）显示，发病高峰是5月和7月，冬季自杀率最高。斯里兰卡中毒死亡病例显示，男性为主，占2/3， 19岁以下17.7%，农业相关化学品和植物毒素（尤其夹竹桃属）是主要死因。马来西亚国家毒物中心报道2006-2008年间2 009例农药中毒，除草剂中毒最多（45.3%），主要为甘草磷和百草枯，其次杀虫剂（34.6%）；男性占53.3%。,40,临床中毒学研究进展-中毒流行病学,美国2008年共2 491 049例毒物暴露者前5位中毒原因是镇痛药物（13.3%）、化妆品/个人生活用品（9.0%）、房屋清洁剂（8.6%）、镇静安眠和抗精神病药物（6.6%）及各种异物（5.2%）。5岁以下儿童前5位的原因是化妆品/个人生活用品（13.5%）、镇痛药物（9.7%）、房屋清洁剂（9.7%）、各种异物（7.5%）及外用药物（6.9%）。,41,临床中毒学研究进展-中毒控制,暴发性食源性疾病病因诊断异常困难，美国报道，71%事件不能明确病因。国家中毒控制中心孙承业研究员中毒事件现场调查提出三足模型理论：病例（提供调查原因线索）+现场（确定事件性质和方向）+实验研究（证实事件原因）。,42,临床中毒学研究进展-中毒教学和科研,临床毒理学教学方面亟待加强目前尚无临床毒理学教学大纲;无医学毒理学学士学位教育;无相应的考核体系。中毒相关科技论文不少，尚无高质量随机对照临床研究。加强急性中毒流行病学研究。,43,县级占死因第2位，农村占首位 AOPP占农药中毒8090不少AOPP患者到达医院已失去抢救机会基层医疗单位缺乏规范诊疗抢救程序大医院少见，基层医院多见但缺乏技术全世界每年约AOPP 200-300万,我国农药中毒的现状,44,急性中毒,初步判断,询问病史重点查体毒物检验中毒环境,判 病断 情,意识血压脉搏心跳呼吸,无意识、 R BP、心跳,紧急进行CPR,1.开放气道，给氧2.监测心电、BP、 SPO2、R3.立即清除毒物4.建立静脉通道、视情导尿,院前：开放气道、人工呼吸，胸外心脏按压，立即建立静脉通道，给肾上腺素,院内：开放气道，气管内插管，应用呼吸机，胸外心脏按压，立即建立两条静脉通道，给予复苏药物,有意识血压心跳呼吸存在,重点询问病史查体急查电解度、血糖、肾功、心电图毒检测物不能确诊请相关科室会诊,1.清除尚未吸收的毒物 2.及时足量使用特效解毒剂 3.促进毒物排泄 4.有效地对症处理 5.保持气道通畅，纠正R困难 6.注意心功能，维持血液循环 7.防治肾功能衰竭 8.防治脑水肿，保护脑细胞 9.注意内环境管理,救治主要措施,45,AOPP诊断与病情评估,诊断（根据GB7794-87相关诊断标准 ）病史：明确的中毒病史症状：M样、N样和CNS症状实验室检查：AchE活力测定病情分级：轻、中、重三级每一级诊断必须包含： （1）临床症状 （2）全血AchE活性程度,46,AOPP诊断与病情评估,病情评估： 一般情况下ChE活力与中毒程度相一致 中毒早期，应以临床症状作为用药依据，抓住最佳抢救时间后续治疗中应以症状ChE活力评估病情最简便ChE快速测试需20min出结果胆碱能危象和急性肺水肿致严重酸中毒影响ChE测试结果,47,应用阿托品为主抢救AOPP技术 胆碱酯酶复能剂临床应用欠规范 阿托品缺乏抗N样受体和抗中枢治疗作用阿托品用量不易正确掌握，副作用大、病程长，护理繁琐、费用大，病死率高阿托品应用不当致死高达67.8,AOPP临床救治现状,48,国外临床救治现状,Michael 等2008年2月在Cancet 发表文章:主要通过预案对AOPP进行规范化治疗强调对病情详细观察记录调整阿托品用量对洗胃术、呼吸道管理、危重症处理、并发症防治、复能剂应用、地西泮应用等进行了规范问题：仍未摆脱阿托品所带来的问题,49,国外临床救治现状,阿托品 13mg,iv,每5min查P、Bp 、瞳孔、出汗和呼吸音，如未改善剂量加倍；5min复查仍无改善剂量再加倍应达指标：HR80次/min，SBP80mmHg, 尿量05ml/(kgh)后按每小时10%20%阿托品化量继续给阿托品，观察病情调整剂量；,50,国外临床救治现状,呼吸音清、出汗停止，心动过速不是用阿托品的禁忌瞳孔散大滞后于阿托品最大效应，不是阿托品化的有效观察点瞳孔过度散大-阿托品中毒不安、发热、肠鸣音消失、尿潴留-阿托品过量，需停3060min后减量,51,国外AOPP临床救治预案,氯磷定2.0g ，20-30min内静注，后氯磷定0.5-1.0g/h,持续用至12-24hWHO推荐首剂氯磷定30mg/kg，以后8mg/(kgh)静滴,52,国外AOPP临床救治研究热点,发病机制胃肠道脱污染解毒剂合理应用新型解毒剂开发,53,AOPP传统疗法与新技术,阿托品抢救治疗AOPP思维定势控制AOPP紧急状况忽视阿托品毒副作用对血液净化技术、肟类复能剂、安定等应用理解不到位对新药性能陌生不敢大胆应用担心AOPP急危状况不能控制将阿托品与长托宁混合应用而干扰新药临床性能观察,54,长托宁抢救AOPP技术,是指以长托宁、氯解磷定为主治疗药物规范洗胃、血液灌流等技术呼吸道管理和基础生命支持改善和平衡内环境强调院前及院内急救措施,55,盐酸戊乙奎醚临床特点,同时作用外周和中枢神经系统 同时作用于M、N样受体 对M受体亚型选择性 治疗的安全性 半衰期长，使临床用药、病情观察、护理更简便、易行长托宁取代阿托品的必然性,56,不同胆碱能受体阻滞剂作用特点,57,阿托品抗胆碱特点,外周M受体有较强作用，对N受体无明显作用持续作用较短（T1/2 2h），必须频繁重复给药对M受体亚型无选择性作用，毒副作用较大,2,58,AOPP救治中反复大剂量给予阿托品的危害性,反跳或死亡,（类似有机磷农 药中毒症状）,59,M2,调控ACh释放,M1,M5,-,剂 量,效 应,0,盐酸戊乙奎醚和阿托品的量效关系示意图,盐酸戊乙奎醚,阿托品,61,有机磷中毒长托宁救治特点,保留M2负反馈作用,控制受体上调防止反跳发生,利于AchE的复能,症状和体征好转快,减少乙酰胆碱释放量,不影响心率,2,62,有机磷中毒救治特点,N受体阻断作用,阻断中枢及外周N1受体,快速消除烟碱样作用,快速消除中毒应激症状,防止中间综合征(肌无力综合征 ),防止N2受体麻痹,2,63,保证呼吸系统正常功能,兴奋呼吸中枢,减轻SIRS,对抗各种呼吸抑制,通畅气道、保证供氧,防止气道阻塞、保证通气,防止各种因素呼吸系统影响,减少呼吸道分泌物,解除呼吸道痉挛,防止肺水肿,2,64,保证循环系统的正常,对心率影响小,平衡植物神经,稳定心率，不增加心肌氧耗,保证大循环稳定，保持血压平稳,稳定循环、血流动力学,减轻肺损提高顺应性,维持小循环稳定，保证肺循环,减轻SCLS、改善微循环,调控炎症因子、防止SIRS,2,65,神经节阻断及调节作用抑制应激,自主（植物）神经系统,运动神经系统,肾上腺髓质交感神经,交感神经,副交感神经,N1,乙酰胆碱,乙酰胆碱,乙酰胆碱,N1,肾上腺髓质N1,释放儿茶酚胺类： 肾上腺素及去甲 肾上腺素入血,肾上腺素去甲肾上腺素,肾上腺素能受体,乙酰胆碱,胆碱能受体,M2,乙酰胆碱,N2,保留M2+阻断N1,M2,M2,66,长托宁应用原则及注意事项,用药原则：尽早足量，快速达到长托宁化长托宁(首次)：轻度中毒 1mg im 中度中毒 2mg im 重度中毒 3mg im中重度中毒者力争在第三次给药达到足早，按每30-40min观察给药，也就是在1.5-2h给到足量,67,长托宁应用注意事项,观察中应用，应用中观察心率明显加快或瞳孔明显散大者注意减量观察常规剂量症状改善不明显者，密切观察三干（舌干、前胸后背、肺部罗音），直到达到长托宁化,68,阿托品化与“长托宁化”,概念阿托品化：主要包括瞳孔扩大、颜面潮红、皮肤无汗、口干、肺部罗音消失、心率增快等，国外将肠鸣音作为阿托品用量评价指标之一长托宁化：肺部罗音消失、皮肤干燥、口干区别点：瞳孔扩大、心率增快不作为长托宁化指标,69,长托宁化后药物应用,轻度中毒：1mg.q8-12h.im中度中毒：1mg.q6-8h.im重度中毒：1mg.q4-8h.im药物减量：出现明显烦躁不安时可渐延长给药时间停药指标：血ChE70并维持1天，停药观察,70,长托宁化后药物应用,重现胆碱能危象，立即肌注长托宁12mg，详观病情，症状改善不明显再追加12mg治疗中全程监测血AchE治疗后前2天保持患者轻度烦躁是比较安全的,71,长托宁化后药物应用,应用长托宁过程中，其用量及用药频度与ChE复能剂使用方法密切相关，也与血液灌流等相关牢固树立 长托宁治标和AchE复能剂治本作用 ，掌握两者用量之间的相关性和时效性,72,已用阿托品治疗后的长托宁应用,仔细观察阿托品化指标未达阿托品化者立即长托宁12mg.im，已达阿托品化者0.51mg.im。密切观察长托宁化指标阿托品中毒患者应密切观察病情，必要时给予血液灌流，待中毒症状缓解后再给长托宁,73,已用长托宁治疗后的阿托品应用,中毒性心动过缓 AVB心搏呼吸骤停针尖样瞳孔,74,体内不同部位胆碱酯酶(ChE)性质和功能,假性ChE (BChE),75,常用肟类重活化剂性能比较药物名称 碘解磷定 氯磷定 双复磷 双解磷分 子 量 264.1 172.6 359.2 44.6含肟量（%） 51.9 79.5 80.0 64.0毒性(小鼠LD50 ip,mg/kg) 17959 11611 12910 727水中溶解度（%） 5 50 25 33给药方法 静注 静注、肌注 静注、肌注 静注、肌注 透过血脑屏障 不易 不易 部分 不易血中半衰期（min） 54.0 61.8 108.6 126.4重活化作用 弱 较强 强 强阿托品样作用 弱 弱 较弱 较弱副 作 用 中 轻 中 重,76,复能剂过去应用观点,以碘解磷定居多中毒48h之内用，超过时间酶老化，不再用应用剂量偏小而不规范氧化乐果、乐果、敌敌畏效不佳，不主张用,77,复能剂目前应用观点,氯磷定效果好，应用方便不限制中毒48h之内应用。 ChE正常后维持小剂量2-3天不易发生反跳提倡大剂量氯磷定早期、规范应用，负荷量之后维持用药，达有效血药浓度4g/ml不因农药种类忽视复能剂应用：敌敌畏、乐果中毒也强调应用,78,中毒酶重活化难易程度,易重活化类治螟磷、二秦农和氧化乐果等中等重活化类甲拌磷、敌敌畏、甲胺磷和久效磷等难重活化类敌百虫、乐果、对硫磷和双硫磷等,79,有机磷农药中毒酶 半老化期(h),中毒后应用重活化剂时间,乐果 0.5 对硫磷 14.0 敌百虫 2.2 氧化乐果 15.6 双硫磷 3.0 甲拌磷 19.9 敌敌畏 5.5 治螟磷 28.0 久效磷 5.8 二秦农 41.3,80,氯磷定和双复磷有效血药浓度及剂量,*解解磷定1.53g相当氯解磷定1g,81,一般肌注或静注,首次给药禁静滴,82,氯解磷定应用问题,应用原则：早期、快速、足量首次应用： 轻度中毒1.0g, im 中、重度中毒静脉1.02.0g,83,突击量氯磷定疗法,方案：PAM-Cl 0.5-1g，im/ivP，qh3次0.5-1g，im/ivP,q2h 3次0.5-1g，im/ivP,q3h 3次0.5-1g，im/ivP,q4h直至24h24h后， 0.5-1g，q4-6h 3-5天,84,早期用药,目的是抢在“时间窗”内给药（48h），2h内为给药的“黄金时间”中毒时间短，中毒酶能快速恢复，且直接与毒物磷酰基结合变为无毒产物排出，还减少有机磷在肝胆、脂肪库等滞留，早期预防呼吸肌病发生,* 华晨，余世金，刘厉军急性有机磷中毒时胆碱酯酶复能剂应用时间的探讨，苏州大学学报(医学版)，2002，22(1)：97-98,85,首次足量给药,首次用量、用法是否合理直接关系到病人生死首次负荷量给药法，即给血有效药浓度（4g/ml）2倍剂量（10mg/kg）使血浓度升高（7-14 g/ml），半衰期延长，肾清除率下降。研究表明，如此高血药浓度是安全、有效的用法首剂量应据病人中毒程度，体表面积估计，亦需结合使用药物、病人基础条件如肾功能等不同而考虑用量差异，不可一概而论，盲目加大剂量也无必要,86,给药间隔,间隔时间：一般为一个半衰期，最长不超过2h为宜，以300-500mg/h输入分次连续用药总量不超10-12g/d，据病情调整间隔及每次量，中-重症患者延时应用ChE复能剂5-7天。但用量小，一般4-6g/d 即可。发生IMS者，冲击量使用复能剂有效,赵德禄，关里，王汉武国内外肟类复能剂在救治有机磷农药中毒中的应用.中华急诊医学杂志，2003，（12）6：382383.郑功泉，宋尚前，李明有等突击量氯磷定治疗急性有机磷中毒致呼吸肌麻痹76例观察. 中华内科杂志，2001，10:655-657.,87,复能剂剂量调整及停药,AChE活力渐上升患者一般情况好，提示中毒酶复活；毒物清除好，毒物重吸收很少或无再吸收。若病情不稳或ChE活力波动，则恢复前日用量或酌情加量待ChE活力达60%以上时可考虑停用。,88,复能剂剂量调整及停药,AChE无变化保持阿托品化状态下再次清除毒物如洗胃等，并复检 ChE 活力。病情稳定，阿托品先减量观察，再考虑复能剂减量,89,复能剂剂量调整及停药,AChE下降排除是否用量不足或过大；大量毒物重吸收；大量输液酶稀释等新鲜血液输入以补充活力ChE，在阿托品化状态下阿托品谨慎减量，若减量后病情平稳，再考虑复能剂渐减量，复能剂使用可适当延长,90,1、恢复磷酰化ChE活性和部分抗胆碱作用2、对肌颤、肌无力和肌麻痹直接对抗作用3、过量可引起正常ChE活性和呼吸肌抑制4、对有机磷农药直接解毒作用 早、足、快使用，可使阿托品用量明显减少，防止阿托品过量或中毒,肟类药物特性,91,硫胺（VitB1）抑制氯磷定肾小管排泄，延长半衰期，增加血药浓度，作为常规用药 氯磷定 2.5g/次，一日量 1012g 解磷定12g/d,肟类药物特性,92,洗 胃,时间问题：重症呼吸停止及循环衰竭，只要心跳存在，先行气管内插管辅助呼吸，再插洗胃管，同时循环支持序贯洗胃：洗胃后保留胃管，每2-4h洗胃1次，每次3000-5000ml，连续24h或以上，可谓“胃透析”洗胃液温度：应接近体温，30-37,93,洗 胃,洗胃液：应先抽胃内物，再灌液清洗，一般选1%盐水、2%碳酸氢钠洗胃量：每次灌洗胃液300-500ml洗胃体位：头低足高位（倾斜8-15度），应先左后右侧体位，胃区轻按除胃皱壁毒物判断洗胃效果：冲洗液中有无农药气味为依据，至少2人以上判断,94,注意事项,胃出血：可给凝血酶2000u或奥美啦唑，或与甘露醇一并注入胃内，并继续静脉给奥美啦唑洗胃中严密观察患者血压、呼吸、心跳，注意合并症发生。洗胃与用药不可偏废，洗胃同时即应静注长托宁及肌注复能剂,95,导 泻,彻底洗胃后再注入医用炭，20%甘露醇250ml50%硫酸镁60-100ml导泻若无大便排再口服20%甘露醇250ml，前48h内大便13次/天。注意内环境平衡早期进食（尤其含粗纤维），利大便排除 洗胃完毕可用清水、NS或淡碱水反复清洁口腔,96,清除毒物的其他途径,皮肤接触或吸入中毒 立即脱离中毒现场，脱去污染衣服，肥皂水或2%碱性溶液（敌百虫除外）反复洗净皮肤至无味，尤其注意清洗头发、指甲、皮肤皱折处及会阴部等，更换新衣眼部受污染者及时用生理盐水冲洗病室注意通风流畅，避免呼吸道吸入,97,急诊血液净化技术,急诊血液灌流(HP)急诊持续血液净化（CBP) 对缩短病程、减少抗胆碱能药物有好处，尤同服其他毒物时可作非特异治疗手段对阿托品中毒患者可行HP,98,急诊血液净化技术,血液灌流应注意 : 早期 生命体征稳定，严密观察变化 烦躁患者可用地西泮1020mg静注 抗凝技术 注意一些少见并发症发生和处理,99,机械通气应用,气管插管适应证 出现重度肺水肿、脑水肿、中毒性低氧血症者气管切开术指征弥散性肺泡肺水肿，大量分泌物口鼻腔涌出昏迷伴频发性抽搐或明显发绀重度喉水肿，-度吸气性呼吸困难出现明显呼吸循环衰竭,100,机械通气应用,指征心搏呼吸骤停呼吸停止或减弱，RR2835次/min，或深浅节律不整、发绀 PaO260mmHg或SPO250mmHg氧合指数（PaO2/FiO2）200意识障碍 严重喉头水肿或气管痉挛进行性PaO2下降和PaCO2增高，均提示呼吸机指征。宜早不宜晚宁可先用上，再细分析原因 ， 合理应用,101,营养支持,原则：首先对病人无伤害给予充分蛋白质较摄入热量的多少更重要尽可能胃肠道进食，肠外营养补足蛋白质和热量按照NRS2002(ESPEN)评分，3分者即有营养不良风险，需进行营养支持，并非所有不能进食的病人都适合注意时机，对呼吸、循环不稳定及水电解质、酸碱平衡紊乱病人，即使足够营养，亦难吸收利用,102,糖皮质激素应用原则,AOPP致中毒性肺病、脑病、肝病、肾病、 心肌损害及溶血性贫血等早期 进入毒物4h内，静脉越早越好足量 剂量要大，首次静脉冲击疗法短程 时间35d,103,AOPP早期危及生命状况的处理,胆碱能危象：及时合理应用长托宁及氯解磷定烦躁不安者；地西泮10mg,IV及时清理呼吸道分泌物 做好气管插管准备症状改善不佳者给予急诊血液灌流、换血或输入新鲜血,104,其他药物治疗,地西泮改善中毒症状，有治疗和保护作用能间接抑制 Ach 释放，通过钙通道阻滞抑制神经末梢异常冲动的发放，保护神经肌肉接头，改善肌震颤，保护心肌，预防和减轻IMS中枢镇静利于其他治疗实施，气管插管者有利导管位置固定,105,其他药物治疗,纳络酮对抗中毒时脑内产生大量内非肽，减轻中毒症状对神经系统有保护作用，减轻和防止大脑损伤对抗中毒所致心血管系统严重负性作用，翻转儿茶酚胺的抑制状况清除氧自由基，预防MODS,106,其他药物,硫酸镁 阻滞钙通道减少Ach分泌，改善神经肌肉接头处功能和降低对中枢神经系统刺激，降低死亡率碳酸氢钠 血液pH值7.45-7.55，改善预后a2肾上腺受体拮抗剂 可乐亭（Clonidine）与阿托品联合治疗可获益,107,中医药治疗,排毒汤组方： 番泻叶（后下）112g、枳实10g、厚朴10g、陈皮10g、赤石脂20g、水煎400ml，分2次口服或胃管注入3d清除胃肠道残流毒物，防止毒物继续吸收赤石脂内服能服吸服毒物,108,其他药物治疗,麝香注射液 血必净注射液纯中药制剂豁痰开窍、醒脑安神菌炎毒并治,防治MODS对CNS的双向作用解毒作用,109,抢救流程,院前抢救,高浓度吸氧,建立经脉通道（有条件尽量使用留置针）,应用长托宁和氯解磷定,呼吸道分泌物多时给予吸引器吸引,有呼吸停止征兆及时给予气管插管人工呼吸,心跳呼吸骤停者给予CPR,烦躁不安患者给予地西泮10mg静注,110,抢救流程,院 内 抢 救,测AchE（全血、定期）,酌情给予长托宁及氯解磷定,洗胃,重症患者给予急诊HP,EICU病房监护观察,常规检查肝、肾功能、心肌酶、电介质 血常规、ECG,高浓度吸氧,其他辅助治疗：地西泮、纳络酮 血必净注射液等,尽早进食（尤其含粗纤维食物），促进排便,111,治疗中特别点,熟练快速气管插管技术是解决危重症的关键地西泮合理应用是保证抢救治疗的重要手段合理的血液净化技术是解决危重症的重要措施定期查ChE是调整抗胆碱及复能剂重要依据口干、皮肤干燥是长托宁化的主要指征,112,心脏毒性损害防治,纠正电解质及酸碱平衡紊乱，预防心搏骤停频发室性早搏多因低血钾所致，经补钾后可自行消失Q-T间期延长不需特殊治疗，一般给予钾盐即可发生TaP需紧急纠酸补钾，静滴异丙肾上腺素及食道心房调搏，提高心率至120次min以上；室颤者应即除颤中毒性心肌炎可用大剂量激素,113,呼吸系统损害防治,肺水肿阿托品、长托宁、东莨菪碱有特效，一般选长托宁短期大量激素,不用氢化考的松洋地黄类强心剂慎用脱水剂和利尿剂不宜用，吗啡禁用呼吸中枢麻痹长托宁首选神志不清或紫绀者酌用呼吸兴奋剂必要时气管插管、机械通气,114,机械通气方式,无创通气BiPAPA/CSIMV+PSV/PSV+PEEP无创通气BiPAP,115,脑损害防治,脱水剂 20甘露醇125ml快速静滴，q6-8h，配合抗毒剂治疗至神志恢复止短期大剂量激素依达拉奉 60-90mg静滴,116,中间综合征(IMS),发病时间：中毒后2-4d，个别为7d，主要受罹部位为肢体近端肌肉、屈颈肌、颅神经-和X运动支配的肌肉，重症因呼吸肌麻痹致外周呼衰死亡,117,肌力减弱表现,睁眼或张口困难、咀嚼无力、额纹变浅、鼓腮漏气、伸舌、吞咽困难、声音嘶哑转颈及耸肩力弱、抬头困难、屈颈肌无力呼吸肌麻痹症状：憋气、胸闷、窒息感、严重紫绀。胸部见呼吸肌及辅助呼吸肌震颤，呼吸节律和频率紊乱，双肺呼吸音逐渐消失，最终周围性呼衰早期神志清、躁动、紧张恐惧，强烈求生欲望，不久低氧血症，各脏器衰竭，昏迷状态,118,中间综合征(IMS)治疗,关键：快而有效建立呼吸通道，呼吸机通气突击量氯磷定：1.0，im qh x 3；后q2hx3 ；之后q4h至24h。24h后q4-6h x 2-3d为一疗程口服中毒者脱机后氯磷定q6h x 23d肝泰乐对有机溶剂苯、甲苯、二甲苯等杂质解毒,119,发病机制（1）,尚未完全清楚呼吸中枢抑制OPS主要作用于延脑呼吸中枢背侧核，主要有M胆碱能受体分布，膈肌是主要受累组织次要作用：呼吸中枢腹侧核，主要影响肋间外肌和胸廓活动,120,呼吸中枢（延桥脑）,主要吸气中枢,背侧呼吸细胞群M受体 N受体,膈神经,腹侧呼吸细胞群M受体 N受体,肋间外神经,辅助吸气中枢,ChE活力,ACh,M、N受体,神经,节律性传出冲动紊乱和停止,膈肌和,肋间外肌停止节律性收缩,吸气停止,有机磷毒物对呼吸中枢的抑制作用,膈 肌,肋间外肌,121,发病机制（2）,神经肌肉传导功能障碍神经肌肉接头（neuromuscular junction,NMJ）传导功能障碍，突触后损害为主,神经肌电图为复合动作电位波幅进行性递减，类似重症肌无力征象 膈肌是Ops最敏感的横纹肌，膈肌中板区持续去极化（Sustained depolarization,SD）,122,女，18岁，出现IMS后第1天（A）及第2天（B）于20Hz重频刺激尺神经时，引出右外展小指肌复合诱发电位波幅递减现象，于第3天肌力完全恢复后，转为正常（C）,表 急性对硫磷中毒患者肌电改变,123,OPs中毒导致神经肌肉接头生物膜上钠、钙离子通道功能紊乱,钙离子流量钠离子流量,NMJ损伤,发病机制（3）,124,发病机制（4）,横纹肌坏死膈肌、肋间肌、腰大肌、腹直肌、趾肌出现不同程度坏死，肌纤维嗜伊红细胞浸润、肌质肿胀，横纹消失以膈肌为主肌收缩减弱或消失肌麻痹,125,发病机制（5）,AChE持续抑制IMS发生时间与AChE持续抑制相一致AChE活力持续抑制比坏死性肌病更具有作用,126,发病机制（6）,救治中的相关因素阿托品用量过大胆碱酯酶复能剂用量不足阿托品有中枢麻醉、NMJ受体阻断作用大剂量阿托品使M受体上调、Ach在突触间隙积聚增加，N2受体失敏RMP,127,有机磷农药中毒救治中反复大剂量给予阿托品的危害性,反跳或死亡,（类似有机磷农 药中毒症状）,128,发病机制（7）,其他大量氧自由基损伤中毒病程自身变化病人遗传特征环境条件OPs毒物动力学,与非IMS患者比较*P0.05,P0.01,代谢酶基因型在36例中间期肌无力综合征(IMS)和111例非患者中的分布,129,病理学改变,周围神经髓鞘脱失明显肌肉变性坏死肌纤维呈不同程度节段性坏死神经原性损害，肌束膜、肌内膜中的周围神经明显脱髓鞘远端神经纤维比近端受累早且严重，粗纤维比细纤维更易感肌原纤维断裂、肌灶溶解、线粒体、糖原颗粒消失,130,鉴别诊断（一）,反跳在症状明显好转后突然出现瞳孔缩小、流泪、流涎、大汗、全身肌颤等症状，为AOPP重新表现无颅神经麻痹现象神经肌电图检查一般正常阿托品治疗效果显著恢复期一般1-6天,131,有机磷中毒反跳与阿托品依现象鉴别,132,鉴别诊断（三）,中枢性呼吸衰竭多见于中毒早期于胆碱能危象症状同时存在可有呼吸肌麻痹无脑神经麻痹,133,鉴别诊断（四）,OPIDP发生于急性中毒症状消失后2-3周以运动障碍明显，肢体末端为重，下肢严重有运动障碍也有感觉障碍，呈对称性改变严重者肌肉萎缩，可向上发展，感觉异常有麻木疼痛大剂量B族维生素、理疗、激素可促进恢复,134,鉴别诊断（一）,阿托品中毒脉搏快、皮肤干燥、口干、体温升高严重者呼吸和循环衰竭无脑神经受累 减少阿托品用量或暂停用症状减轻,135,鉴别诊断（一）,ARDS服毒量大，中毒症状重呼吸频率快，40次/min左右，明显窘迫和紫绀进行性低氧血症双肺细湿罗音，X线有浸润阴影加大阿托品和复能剂剂量效果甚微无肌肉麻痹现象AChE含量及恢复时间与ARDS纠正不成正比,136,AOPP呼吸衰竭主要因素及救治药物,呼吸中枢抑制 M、N受体阻断呼吸肌（膈肌和肋间外肌）麻痹 N受体阻断剂、兴奋膈肌药物、物理刺激膈肌呼吸道平滑肌痉挛 M受体阻断剂呼吸道腺体大量分泌 M受体阻断剂,137,氨茶碱防治IMS的理论基础,呼吸泵主要是膈肌膈肌疲劳（DiF）膈肌麻痹（RMP）,图 正常人胸腹壁呼吸运动图上为胸部,下为腹部的描记曲线，吸气时者呈同步运动,138,氨茶碱防治IMS的理论基础,膈肌疲劳是吸气胸壁向外而腹壁向内，呈矛盾运动膈肌麻痹是膈肌收缩功能消失,图 膈肌疲劳时胸腹壁呼吸运动图膈肌疲劳时,吸气胸壁向外面腹壁向内,呈聚盾,139,氨茶碱防治IMS的理论基础,图 无膈肌疲劳者用氨茶碱前后胸腹壁呼吸运动图a用药前胸腹壁的呼吸运动， 腹壁运动幅度较低；b用药后腹壁运动幅度增高,140,氨茶碱防治IMS的理论基础,图 膈肌疲劳用氨茶碱前后胸腹壁呼吸运动图a膈肌疲劳者滴注氨茶碱前呈矛盾运动；b给予6 mgkg氨茶碱后变为同步,141,氨茶碱防治IMS的理论基础,药物对序列脉冲致疲劳刺激引起跨膈压频率反应曲线的影响对照组氨茶碱40mg/kg氨茶碱20mg/kg沙丁胺醇40g/kg*P00.5 *P0.01,142,图 氨茶碱用药前后膈肌L型钙通道的l-V 曲线,143,氨茶碱治疗AOPP并IMS机制,提高膈肌疲劳后跨膈压（Pdi）、高/低频比值（H/L）、中心频率（Fc）膈肌生理特性与心肌相似，膈肌上存在L-Ca2+通道，氨茶碱能激活Ca2+通道，促进Ca2+内流，同时激发肌浆网中Ca2+释放，增加膈肌收缩力，细胞内Ca2+浓度增加，使膈肌纤维阈电位下移，肌细胞兴奋性增高,144,氨茶碱治疗AOPP并IMS机制,改变膈肌血流量，改善膈肌血供通过膈肌上的1-受体起作用象强心甙样抑制Na+-K+泵增加Na+-Ca2+交换，提高膈肌收缩力促进内源儿茶酚胺释放，可直接作用膈肌，增加肌力,145,应用氨茶碱治疗AOPP并IMS的方案,综合治疗基础上，一旦发生RMP立即给予BiPAP或气管插管气管切开予以机械通气治疗组加用氨茶碱0.25g稀释后静脉内泵入，q6-8h，连用3-7天，后视病情而定，以24h内不超过1.0g为宜，用至病情稳定，中毒症状解除，机械通气者自主呼吸完全恢复并撤机为止,146,表 AOPP并IMS氨茶碱疗效观察,147,氨茶碱与其它药物治疗（1）,氨茶碱环磷酸腺苷葡甲胺（MCA10mg/kg)MCA增加钙通道开放数目，延长开放时间， Ca2+内流，肌浆网Ca2+释放，促进兴奋收缩偶联MCA促进NMJ微终板电位发放频率，扩张外周血管，改善组织供血MCA抗膈肌疲劳（DiF）,148,氨茶碱与其它药物治疗（2）,氨茶碱多巴胺10g/kg/min机制：提高膈肌血流量，对DiF作用更强兴奋膈肌2受体cAMP钙通开放 Ca2+内流 肌浆网Ca2+ 膈肌收缩力加速钙泵对Ca2+摄取速率降低钙蛋白与Ca2+结合率肌纤维舒张,