解热镇痛药和非甾体抗炎药药物化学

第八章解热镇痛药和非甾体抗炎药,药物化学配套光盘,背景介绍,解热镇痛药（antipyretic analgesics）系指既能使发热病人的体温降至正常，又能缓解中等程度疼痛的一类药物，其中多数兼有抗炎和抗风湿作用。 非甾体抗炎药（NSAIDs）多有解热、镇痛作用，无甾类药物的副作用，在临床上主要侧重于抗炎、抗风湿。,炎症的起因,环氧化酶,用于降温,人体的适宜体温约 37C;前列腺素(PG) 合成抑制；治标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；,用于镇痛,氯丙嗪 阿司匹林,药物类别 抗精神病药 解热镇痛抗炎药效应 抑制体温调节 解热机制 抑制体温调节中枢 抑制PG的合成和释放 导致失灵 导致调定点上移特点 1环境温度低降温 只降发热体温 1）环境温度越低，降温越显著 不降正常体温 2）可降发热、正常体温 2高温环境升温用途 人工冬眠疗法（降温） 发热,1,水杨酸类,2,苯胺类,3,吡唑酮类,副作用低,解热镇痛无消炎作用,副作用大,按结构分类,发现-早期历史,公元前15世纪，希波克拉底描述咀嚼柳树皮可以减轻疼痛,1838年，水杨酸首次从植物中提取出来,希波克拉底,发现-水杨酸,1875年水杨酸钠作为在临床上使用，胃肠刺激大,1886年水杨酸苯酯应用于临床,1853年，乙酰水杨酸被合成,Felix Hoffmann1898,1860年，法国人Kolbe 合成水杨酸,1899年，德国拜仁药厂正式生产这种药品，取商品名为Aspirin,发现,解热镇痛药,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,结 构,2-乙酰氧基苯甲酸,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,水解速度：酚酯醇酯邻助作用加速水解P245,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,颜色鉴别,紫堇色,现象鉴别,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,密闭、避光、干燥和阴凉处,存储条件,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,合成方法,可能引入的杂质有哪些？,水杨酸,引入特殊杂质及检查,紫堇色,引入杂质及检查,多种酯类,不溶,引入杂质,是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，限量控制在0.003%以下。,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,体内代谢,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,体内代谢,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,药效,解热镇痛（0.3-0.4g/片/3次）炎症（3-4g/片/4次）抗血栓(25-100mg/d/1次) 预防结肠癌,副作用,胃粘膜刺激，甚至胃和十二指肠溃疡（原因？）,心脑血管事件是全球首要死亡原因,2002 年全球因各种原因死亡人数对比（万人）,WHO统计数据, /en/,上医医未病之病 重在预防,美国哈佛大学的一项研究显示，采用包括阿司匹林在内的措施改善高危因素：,一级预防是减少心脑血管疾病负担的关键措施,卒中全球发生率,缺血性心脏病全球发生率,85%,75%,Majid ezzati. Lancet,2003,循证医学证据最充分的药物之一,超过 200 个大规模随机临床对照研究 参与人数超过 200 000 人 安全性可靠：经过 110 年临床应用验证 世界各国指南一致推荐阿司匹林用于血管事件预防,美国新闻周刊80年代封面新闻：阿司匹林，神奇的药物,全世界各国指南均推荐阿司匹林用于预防心脑血管事件,欧洲心脏病协会,美国糖尿病协会,美国医师学会,欧洲动脉粥样硬化协会,美国心脏病学会,中华医学会,美国心脏协会,欧洲高血压协会,确切的疗效,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ,2002,324:71-86,阿司匹林使严重血管事件风险下降约 1 / 4,阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约 1 / 3,阿司匹林使非致死性卒中风险下降约 1 / 4,阿司匹林使血管性死亡风险下降约 1 / 6,预防心血管事件阿司匹林经济效益比最佳,10 年心血管事件风险为 10 的人群，每预防 1 例事件费用阿司匹林最低,Coronary heart disease prevention: insights from modelling incremental cost effectiveness,BMJ,327,1264,60,40,20,阿司匹林,基本降压治疗,强化降压治疗,他汀,氯吡格雷,预防一例心血管事件费用,（1000 英镑）,3.5,12.6,18.3,60.1,61.4,推动阿司匹林广泛使用，从我做起,“一天一片阿司匹林，可以提高美国人民的素质”,1985年美国卫生部部长 玛格丽特.赫克勒,“我做到了，你呢？”,预防心血管事件阿司匹林经济效益比最佳,10 年心血管事件风险为 10 的人群，每预防 1 例事件费用阿司匹林最低,Coronary heart disease prevention: insights from modelling incremental cost effectiveness,BMJ,327,1264,60,40,20,阿司匹林,基本降压治疗,强化降压治疗,他汀,氯吡格雷,预防一例心血管事件费用,（1000 英镑）,3.5,12.6,18.3,60.1,61.4,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,羧基的修饰：成盐、酰胺、酯,赖氨匹林,贝诺酯,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,苯环的修饰,活性为阿司匹林的四倍，胃刺激性小可用于关节炎、术后疼痛、癌痛,二氟尼柳,苯胺类,发 展,非那西丁,乙酰化醚化,非那西丁,非那西汀，阿司匹林，咖啡因做成APC片,代谢,应用,来 源,1,2,3,1.对乙酰胺基酚活性物质2.对氨基苯乙醚-高铁血红蛋白3.N-羟基苯胺衍生物-肾毒性,对乙酰氨基酚,代 谢,药效和药理,N-(4-羟基苯基)乙酰胺,*溶于乙醇和热水；略溶于水；,1、弱酸性2、水解性（酸/碱性）3、鉴别,特殊杂质,药典规定应检查对氨基酚HPLC （2010版）,酮与羟胺作用生成的酮肟在强酸作用下发生重排，生成取代的酰胺。这种由肟变为酰胺的重排，叫贝克曼(Backmann)重排。,Backmann重排,对乙酰氨基酚,代 谢,药效和药理,理化性质,解热镇痛作用缓和持久，无抗炎作用；抑制中枢PG前列腺素的合成，对外周PG合成的抑制弱。治疗剂量下，不良反应小；大剂量和长期使用，可导致肝、肾损伤。,泰 诺 成 分,由于阿司匹林中的羧酸基已成酯，故对胃无刺激作用，不良反应小，病人易于耐受，更适用于老人和儿童使用。,挛 药（一种特殊的前药）,拼 合 原 理,两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，经体内代谢，产生以上二种具有协同作用的药物。,把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来,待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物,以协同加强药效,降低毒副作用。,重要概念,案例: 维C银翘片是我们生活中常用的解热镇痛药物，为什么长期大量用药会导致肝功能异常？,解热镇痛药,分析 维C银翘片是由维生素C 、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏为主要成分，其中对乙酰氨基酚在体内主要与葡糖醛酸或硫酸成酯被排出体外，一小部分被氧化产生N-羟基衍生物，此物可以进一步转化成毒性大的代谢物乙酰亚胺醌，再与N-酰半胱氨酸、谷胱甘肽等物质结合，最后随尿排出。如过量服用对乙酰氨基酚，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，引起肝脏损害，严重者可致昏迷甚至死亡。所以长期大量用药会导致肝功能异常。,解热镇痛药,安乃近 Metamizole Sodium,本品于稀盐酸中，加次氯酸钠，产生瞬间消失的蓝色，加热煮沸后变为黄色。本品分子中4位上的N-亚甲基磺酸钠具还原性，可被碘氧化成硫酸盐，并有甲醛的特嗅。本品与稀盐酸共热后，产生二氧化硫和甲醛的特臭。,解热镇痛药,本品用于高热症状，亦用于急性关节炎、头痛、牙痛、痛经、肌肉痛和偏头痛等。,1.阿司匹林的基本结构和性质,解热镇痛药,学习小结,羧基显酸性,酚酯结构不稳定易水解,2.阿司匹林的合成过程中通常是在5060的水浴上加热进行酰化反应，注意控制好温度。 3.贝诺酯具有酯键和酰胺键，在酸性或碱性条件下易水解，生成的产物中对氨基苯酚可发生重氮化-偶合反应。 4.贝诺酯是利用前药原理，将对乙酰氨基酚上的酚羟基与阿司匹林化学结构上的羧基形成酯键。 5.对乙酰氨基酚的结构不稳定在酸性及碱性条件下可水解。,水杨酸类19世纪末：长期和大量使用有胃肠道反应或造成凝血,临床用于抗炎的药,甾类40年代:糖皮质激素，结构复杂，副作用严重,非甾类抗炎药60年代:结构简单，安全性好；吡罗昔康、双氯灭痛、萘普生/20,非甾体抗炎药,局部组织的红、肿、热、痛与炎症介质前列腺素有密切的关系。非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs）能够抑制前列腺素（PG）合成，消除前列腺素对致炎物质的增敏作用，所以具有解热、镇痛及抗炎的作用。,非甾体抗炎药,1，2-苯并噻嗪类,3，5-吡唑烷二酮类,邻氨基苯甲酸类,芳基烷酸类,发现,研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物。,安替比林,氨基比林,安乃近,流行性感冒,急性上呼吸道感染,神经痛,风湿性关节炎,呼吸内科,神经内科,风湿免疫科 咖啡因作为中枢兴奋药，能兴奋大脑皮层，提高对外界的感应性，并有收缩脑血管加强氨基比林缓解头疼的效果，协同解热镇痛作用。,安乃近,1946，瑞士科学家保泰松，酸性，抗炎活性,保 泰 松,羟布宗,酮基 保泰松,-OH,羟基 保泰松,保泰松的代谢半衰期长72h,1,2,3,4,5,羟布宗,药理和药效,风湿性和类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，急性痛风(排除尿酸)胃肠反应较轻，但有水肿、过敏、粒细胞缺乏和肝肾损伤,用于轻度及中度疼痛，适用于牙科及产科等术后的疼痛、痛经、血管性头痛的防治。,其毒副作用大于阿司匹林,与其他NSAIDs相比，未见明显优点。,邻氨基苯甲酸类,芬那酸类,R1=R2=Cl,R3=CH3 甲氯芬那酸R1=R3=CH3 甲芬那酸R3=CF3 氟芬那酸R1=CI 氯芬那酸,甲氯灭酸甲灭酸氟灭酸氯灭酸,甲芬那酸,N-2，3-二甲基苯基邻氨基苯甲酸,结构：,构象:,芳基乙酸类,吲哚美辛的发现,色氨酸羟化酶,色氨酸,5-羟色胺,L-芳氨酸脱羧酶,芳基 烷酸类,芳基 乙酸类,吲哚美辛,结构：,1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,1,5,3,2,吲哚美辛,理化性质：类白色或微黄色结晶性粉末，无臭无味；溶于丙酮，不溶于水，溶于NaOH水溶液；Mp.158-162C,代谢：,50% -OH,酰胺水解,10%,-OGlu,吲哚美辛,药效：消炎镇痛-可的松6倍，保泰松的3.5倍：对炎症疼痛有显著的效果解热-强于阿斯匹林：癌症发热和其他不易控制的发热副作用大，30-50%胃肠道刺激和引起溃疡；头痛、眩晕和造血系统损害；,吲哚美辛的结构改造,舒林酸,结构:,延长作用时间,顺式体（Z）,本品炽灼后，发生二氧化硫的刺激性特臭，并能使湿润的碘-淀粉试纸蓝色消褪。本品用于骨关节炎、类风湿关节炎、慢性关节炎、肩周炎、颈肩腕综合征、腱鞘炎，各种原因引起的疼痛，如痛经、牙痛、外伤和手术后疼痛以及用于轻、中度癌性疼痛。,芳基烷酸类,舒林酸 Sulindac,载体连接前药,生物前体药物,通过共价键，把活性药物（原药）与某种无毒化合物连接而形成的药物。,通常不是人为修饰，是在研究作用机制是，发现其作用是经体内酶催化代谢二产生活性物质。,概念：前药分类,吲哚美辛的结构改造,齐多美辛,结构:,双氯芬酸钠,结构:,2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠,吲哚美辛的结构简化,双氯芬酸钠,理化性质:淡黄色结晶，无臭；易溶于水、乙醇,药效：*1974于日本上市,120个国家先后使用*抗炎、解热和镇痛；*镇痛活性为吲哚美辛6倍，阿司匹林的40倍，解热为吲的2倍，阿的350倍。用药剂量小，每次25mg，口服吸收迅速，2小时达最高血浓*副作用小,芬布芬,前药,优点：无羧基，刺激小； 选择性COX-2，副作用小,前药,萘普酮,芳基丙酸类,概述：在20世纪60年代末，研究植物生长刺激素时发现一些芳基乙酸类化合物具有消炎作用，以后对其衍生物进行研究。,芳基 烷酸类,芳基 丙酸类,4-异丁基苯乙酸,布洛芬,2-(4-异丁基苯基)丙酸,理化性质：白色结晶性粉末，有异臭，无味；溶解性：溶于丙酮、乙醇、乙醚；不溶于水；结构 :S(+)R(-),结构：,布洛芬,1、药用外消旋体 :S(+)有效 ，体内可构型逆转,性质：,2、酸性(-COOH),3、羟肟酸铁反应（COOH及其衍生物）,羟肟酸铁反应：,布洛芬合成路线：,布洛芬,代谢：,-OH -COOH,代谢：异丁基氧化，1小时达峰值，广泛分布，t1/2=24h,布洛芬,代谢,布洛芬,布洛芬,药效：治疗风湿和类风湿关节炎等炎症；解热和镇痛；-为阿斯匹林的16-32倍；胃肠反应少，患者耐受性好，乐于服用；轻度消化不良，皮疹；,萘普生,结构：,(+)-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸,性质：溶解性：溶于甲醇、氯仿；不溶于水；立体结构：S(+),药效：为布洛芬10倍，低于吲哚美辛,构效关系,1.羧基是抗炎的活性基团；2.有一个平面的芳香环或芳杂环；3.芳环对位或间位上可以引入另一个疏水性基团（烷基、芳环等）。芳环非共平面间位可以引入F,Cl, 活性增强。4. S构型活性强，体内可转化,1,2-苯并噻嗪类,昔康类,昔康类xicam：长效镇痛消炎药,吡罗昔康,结构：,4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物,美洛昔康,* 美洛昔康对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有较好的抗炎作用和较少的胃肠道和肾脏的副作用。,选择性的COX2抑制剂,环氧化酶,二苯基取代杂环类,选择性的COX2抑制剂,塞来昔布,（辉瑞）西乐葆,R,对COX-2选择性是COX-1的400倍,二苯基取代杂环类,罗非昔布,* 1999年墨西哥上市，2004年因心血管安全性被撤市，2005年FDA表决，可继续使用，但说明书加黑框说明，指出引起严重心血管事件的风险。,万络,导致心血管疾病的危险性,欧洲药品管理署已经确认昔布类药物有增加心血管风险的危险性，因此，缺血性心脏病或脑卒中被列为昔布类药物的禁忌症。原因：药物选择性COX-2抑制剂抑制血管内皮的前列环素的生成，使血管内的前列环素与血小板中的血栓素动态平衡失调，导致血栓素升高，促进血栓形成。,1非甾体抗炎药的化学结构分类：,学习小结,邻氨基苯甲酸类,2布洛芬的药用产品多为消旋体，合成初期是由甲苯与丙烯在钠-碳（钠-氧化铝）催化下制得异丁基苯，再由异丁基苯经过一系列反应得到本品。 3吲哚美辛在空气中稳定，但遇光会逐渐分解，其水溶液pH28时较稳定。遇强酸或强碱易水解。,非甾体抗炎药,1，2-苯并噻嗪类,芳基烷酸类,3，5-吡唑烷二酮类,改善病情的抗风湿药,上述药物在风湿性关节炎的对症治疗中，在减少发炎和减轻疼痛方面十分有效，但均不能阻止慢性关节炎的病理进程。这类药物用筛选非甾体抗炎药（改善症状）的标准评价无效确有疗效，使用多年一般需连续用药三个月才有效，二线抗风湿药,金制剂：金硫丁二钠巯基化合物：d-青霉胺免疫抑制剂：氯喹抗癌药：环磷酰胺、甲氨蝶呤,第三节 抗痛风药,痛风病是由于体内嘌呤代谢紊乱所致的一种疾病。临床表现主要为高尿酸血症，致使尿酸盐在关节、肾脏及结缔组织中结晶析出，从而引起痛风性关节炎及痛风性肾病和肾尿酸盐石症等肾的损害。抗痛风药根据其作用特点主要分为三大类：尿酸合成阻断剂类,尿酸排泄剂类抗痛风发作药类,尿酸合成阻断剂类,尿酸合成阻断剂类,本品与碱性碘化汞钾试液共热煮沸，放置后，产生黄色沉淀。本品常用于痛风性肾病及慢性源发性或继发性痛风，对急性痛风无效。,别嘌醇 Allopurinol,代谢拮抗学说,该药大部分通过肾小管主动分泌，易被肾小管重吸收，故竞争性的抑制肾小管对尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄量。本品为抗痛风药。主要用于慢性痛风，对急性痛风无效。,尿酸排泄剂类,丙磺舒 Probenecid,竞争性抑制青霉素和头孢菌素在肾小管的分泌，提高血药浓度，产生协同抗菌作用。,抗急性痛风药,吲哚美辛：首选秋水仙碱：抑制中性白细胞对尿酸盐结晶的吞噬,原产于欧洲和非洲的百合科植物的球茎称秋水仙，球茎中含量最高的生物