自身免疫与自身免疫病研究进展

自 身 免 疫 与 自 身 免 疫 性 疾 病 研 究 进 展,夏 圣免疫学与免疫检验学系江苏大学,概 念：自身免疫：是指机体免疫系统自身成分发生免疫应答的现象自身免疫疾病：是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态*自身耐受,基 本 特 征,1.可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性T细胞2.自身抗体或应答T细胞作用于自身组织细胞造成损伤或功能障碍3.可复制出相似的动物模型，用患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移等4.病情转归与自身免疫应答强度密切相关5.反复发作和慢性迁延6.有遗传倾向7.部分自身免疫性疾病易发生于女性,自身免疫性疾病的分类,器官特异性 器官非特异性,类别 病名 自身抗原 非器官特异性 系统性红斑狼疮 胞核成分（DNA,DNP,RNP,Sm） 类风湿性关节炎 变性IgG,类风湿相关的核抗原 干燥综合征 细胞核（SS-A,SS-B）,唾液腺管 胞浆线粒体,微粒体,红细胞,血小板 混合性结缔组织病 细胞核（RNP）器官特异性 乔本甲状腺炎 甲状腺球蛋白、微粒体 Graves病 甲状腺细胞表面THS受体 Addison病 肾上腺皮质细胞 幼年型糖尿病 胰岛细胞 萎缩性胃炎 胃壁细胞 溃疡性结肠炎 结肠上皮细胞 原发性胆汁性肝硬化 胆小管细胞、线粒体 重症肌无力 乙酰胆碱受体 自身免疫性溶血性贫血 红细胞,自身免疫性疾病的发病机制进展,一、天然免疫的作用机制病原相关分子模式 （Pathogen associated molecular patterns, PAMPs)损伤/死亡相关分子模式 (Damage/death associated molecular patterns, DAMPs) 都可引起PRRs通路的活化表达于APC的PRRs (Pathogen recognition receptors)通路活化 （直接活化、间接活化） 促进APC成熟；促进共刺激分子的表达；促进细胞因子分泌表达于T细胞、B细胞的PRRs通路活化 效应性T：TLR1-9 共刺激效应 调节性T：TLR4、5、6、8、10 去抑制功能 B细胞：TLR1、2、6、7、9、10 免疫复合物活化TLR7、9 刺激B细胞增殖、分化及类型转化表达于非T细胞、B细胞的PRRs通路活化 各促组织细胞（上皮、内皮等） 产生多种细胞炎症因子、趋化因子IL-1、IL-6、IL33等 直接损伤 免疫细胞趋化 共刺激分子高表达-类APC效应,World Renowned Yale Immunobiologist and Father of Innate Immunity, Charles Janeway,In 1989, Janeway predicted that pattern recognition receptors would evolve into a major focus for investigator of the innate and adaptive immune responses of jawed vertebrates.,PAPMs,Bacterial Components of bacterial cell wall( LPS, peptidoglycan) Flagellin DNA RNAViral Nucleic acids (dsRNA ssRNA)Fungal Germ tube; Hyphal forms,DAMPs,Also called: alarminsIncluding: Protein: Heat shock protein Calgranulins Serum amyloid A Non-protein molecules: Uric acid ATP Potassium efflux ROS heparin sulfate,Extracellular and intracellular PRRs,C-type lectinsToll-like receptor (TLRs)Retinioc acid inducible gene 1 (RIG1) like receptors (RLRs)Nucleotide-binding domain, leucine-rich repeat containing proteins (NLRs)Absent in melanoma(AIM) -like receptors (ALRs),Domain structure of the TLR,NLR and RLR,Distribution of PRRs (TLRs, RLRs,NLRs,ALRs),Cell: Monocyte Macrophage Dendritic cells Neutrophils Tissue specific epithelial and endothelial cells Cells of the nervous systemCellular location: Cell surface (TLRs) Endosomes (TLRs） Cytosol (NLRs, RLRs, ALRs),TLRs and NLRs signal pathway,Innate immunity and Adaptive Immunity in Type I diabetes,自身免疫性疾病的发病机制进展,二、适应性免疫的作用机制一）、调节性T细胞 （Treg cell) CD4+CD25+Foxp3+作用机制： 1、通过细胞直接接触抑制 2、分泌IL-10、TGF- 3、释放颗粒酶B、穿孔素溶解、杀伤临床提示：多发性硬化症、I型糖尿病、重症肌无力、SLE、RA在外周血中或病变局部Treg细胞减少，或免疫正向调节细胞因子降低。,The effect of Treg cell on immune response,Treg cells and autoimmunity,自身免疫性疾病的发病机制进展,二、适应性免疫的作用机制二）、 Th17 细胞 IL-17 was described as a proinflammatory cytokine in 1995 IL-17 family: IL-17A-F Th17: secrete IL-17A, IL-17F,IL-22,TNF,IL-6,IL-17 family and receptors,Th17 target gene,Th17 cells differentiation,Th17 and Inflammatory Bowel Disease,Th17 and Psoriasis,自身免疫性疾病的发病机制进展,三、miRNA与AIDmiRNA (microRNA)是一类长度21-25个碱基的非编码单链小RNA分子。成熟miRNA可通过核酸序列互补结合至特定靶mRNA上，降解或抑制其翻译，从而最终调控目的基因的表达。近年来的研究表明， miRNA参与免疫细胞的发生、分化、增殖及效应的各个阶段。,miRNA,miRNA and immune cell,miRNA and AID,miRNA and AID,AID的免疫学治疗,单克隆抗体治疗TNF-拮抗剂： 1、人鼠嵌合抗人TNF- （商品名：Remicade，Centocor公司)(已上市）2、 抗TNF- 全人单抗（商品名：Humira，Abbott公司)（已上市）3、抗人IL-6受体单抗或抗IL-6单抗 （人源化抗IL-6单抗- CNTO-136，Centocor Horsham公司）（人源化抗IL-6单抗 -SAR153191，Sanofi-Aventis Bridgewater公司）4、抗IL-17单抗 （AIN 457，诺华公司）（AMG827，Amgen公司）5、抗IL-1单抗 （ACZ885, Novartis Pharmaceuticals East Hanover公司）6、抗IL-15单抗 （AMG714, Amgen和Genma