复方头孢克洛分散片处方及制剂工艺.pdf

卫生学 复方头孢克洛分散片处方及制剂工艺 Recipe of compound Cefaclor dispersible tablets and manufacturing technology LI Guo qiong LIN Shao tong Hainan Hailing Parmaceutical Co Ltd Haikou 570206 Hainan P R China 李国琼1 林绍童2 摘要 目的 制备以头孢克洛和盐酸溴己新为主药的分散片 方法 选用内 外加崩解剂湿法制粒 建立高效 液相色谱法测定该制剂两主要成份 结果 该工艺简便 分散溶出快 25min累积溶出达95 以上 质量稳定 结论 该处方工艺制成的分散片符合中国药典要求 关键词 头孢克洛 盐酸溴己新 分散片 湿法制粒 中图分类号 R92 文献标识码 B 文章编号 1009 9727 2007 5 836 02 近年来 口服速释制剂发展很快 其中能迅速崩解成均匀 的粘性混悬液的分散片日益受到人们的关注 分散片可加水 分散后口服 亦可含于口中吮服或吞服 具崩解快 口感好 方 便儿童和行动不便的老人用药等优点 易于被患者接受 参考 上市的复方头孢克洛胶囊规格及其处方优选 根据试验结果 结合制剂工艺的可操作性 对复方头孢克洛分散片的处方筛 选 制剂的质量进行分析 结果总结如下 1 仪器与试药 YK 160型摇摆式颗粒机 上海亚力制药机械有限公司 ZP35D型旋转式压片机 上海灵峰机械制造有限公司 CJY 300B片剂脆碎度测试仪 上海黄海药检仪器厂 RCZ 5A智 能药物溶出度仪 天津大学精密仪器厂 Waters2487高效液相 色谱仪 头孢克洛 盐酸溴己新 预胶化淀粉 羟丙纤维素 交 联聚维酮 硬脂酸镁 均为药用标准 2 方法与结果 2 1 处方筛选和制备工艺 头孢克洛及盐酸溴己新已收载于 中国药典2005年版 头孢克洛为白色至微黄色粉末或结晶性 粉末 微臭 味苦 在水中微溶 在甲醇 乙醇 氯仿或二氯甲烷 中几乎不溶 盐酸溴己新为白色或类白色的结晶性粉末 无 臭 无味 在乙醇或氯仿中微溶 在水中极微溶解 2 1 1 依据原料的物理特性及常用片剂辅料特点 设计了如 下不同处方组合 见表1 制备工艺 原料粉碎过100目筛 辅 料过100筛备用 按处方量将各原辅料混合均匀 加水润湿 过 20目筛制粒 湿粒于50 烘干 整粒后加入处方量的崩解剂及 润滑剂混匀 按理论含量压片 2 1 2 不同处方试验 结果见表2 处方1中崩解时限超限 在处方2中加大了崩解剂的用量 但结果不理想 于是在处方3 中减少稀释剂的用量 效果仍不明显 在之后的处方中加大崩 解剂的用量 同时也为控制片重 将另一稀释剂微晶纤维素删 去 设计了处方4 但处方4崩解时限仍不是很理想 为使崩解 时间有明显改善 将外用崩解剂以交联聚维酮替代 结果崩解 时间有了明显的改善 处方5 6的试验结果均较好 从生产成 本考虑 处方6交联聚维酮用量较少 我们确定了处方6 表1 不同处方原辅料比例 规格 每片含头孢克洛250mg与盐酸溴己新8177mg 200片处方1处方2处方3处方4处方5处方6 头孢克洛 g 折 纯 505050505050 盐酸溴己新 g 折纯 1 7541 7541 7541 7541 7541 754 微晶纤维素 g 12108 预胶化淀粉 g 12108131315 羟丙纤维素 g 688121313 水适量适量适量适量适量适量 羧甲淀粉钠 g 外加 6889 交联聚维酮 g 外加 85 硬脂酸镁 g 1111 511 表2 不同处方试验结果 项目处方1处方2处方3处方4处方5处方6 颗粒休止角33 8 35 1 34 2 31 6 33 0 32 5 片剂硬度5 6kg5 4kg5 3kg5 0kg5 3kg4 9kg 片重差异合格合格合格合格合格合格 崩解时间 3min149s144s128s26s30s 分散均匀性不合格合格合格合格合格合格 外观光洁光洁光洁光洁光洁光洁 含量均匀度 合格合格 溶 出 度 头孢克洛 97 9 98 8 盐酸溴己新 98 2 98 9 2 1 3 制定的处方与制备方法 头孢克洛250g 盐酸溴己新 8 77g 预胶化淀粉75g 羟丙纤维素65g 交联聚维酮25g 硬脂 酸镁5g 共制成1 000片 将原料粉碎过100目筛 其余辅料也 过100目筛备用 精密称取处方量的头孢克洛 盐酸溴己新 预 胶化淀化 羟丙纤维后混合均匀 加入适量润湿剂水 制成适宜 638 CHINA TROPICAL MEDICINE Vol17 No15 May 2007 中国热带医学2007年第7卷第5期 作者单位 1 海南海灵制药厂有限公司 海南 海口 570206 2 海南凯健制药有限公司 海南 海口 571127 软材 过20目筛制粒 湿颗粒于50 烘干 以20目筛整粒后 加入处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮及硬脂酸镁 混合均匀 压 片 包装 检验合格入库 2 2 分析方法 2 2 1 有关物质 因处方中头孢克洛为主要成份 盐酸溴己 新所占比例很小 因此 有关物质重点考察头孢克洛 1 色 谱条件与系统适应性 同 中国药典 2005年版二部 头孢克洛 有关物质检测方法 2 测定方法 取本品细粉适量 加溶剂稀 释制成每1ml中含头孢克洛0 8mg的溶液 滤过 取续滤液作 为供试品溶液 取供试品溶液20 l 注入液相色谱仪 梯度洗 脱 记录色谱图 供试品溶液色谱图中如显溶剂峰 辅料峰 扣 除溶剂峰及辅料峰 量取各杂质峰峰面积之和 采用面积归一 化法 计算有关物质 供试品溶液中小于头孢克洛主峰面积 0 1 倍的峰忽略不计 规定限度为 2 0 3 测定结果 按 上述工艺处方制备的三批样品 其有关物质分别为01553 01597 及01559 均在规定范围内 2 2 2 含量测定 参照文献方法 1 将流动相适当调整为 水 甲醇 3 86 醋酸钠溶液 醋酸 500 500 15 40 pH 3 6 流速 0 8ml min 检测波长246nm 结果峰形 保留时间及分离 度均符合要求 1 色谱条件与系统适应性 同文献 2 2 测 定方法 取本品10片 精密称定 研细 精密称取适量 约相当 于头孢克洛20mg 盐酸溴己新0 7mg 置50ml量瓶中 加流动 相超声使溶解 并稀释至刻度 摇匀 滤过 取续滤液作为供试 品溶液 另精密称取头孢克洛和干燥至恒重的盐酸溴己新对 照品适量 加流动相溶解并稀释成每1ml中含头孢克洛0 4mg 盐酸溴己新14 g的溶液 作为对照品溶液 取上述两种溶液 各20 l分别注入液相色谱仪 记录色谱图 按外标法以峰面积 计算 即得 3 三批样品的含量测定结果为 头孢克洛100 8 101 1 100 4 盐酸溴己新100 6 101 2 100 3 2 2 3 溶出度测定 取本品三批样品各6片 照溶出度测定 法 中国药典2000年版二部附录X C第一法 以水900ml为溶 剂 转速为100r min 依法操作 经5min 10min 15min 25min 30min 45min取样10ml 同时补充同温等量溶剂 滤过 取续滤 液作为供试品溶液 另取头孢克洛对照品约280mg和干燥至恒 重的盐酸溴己新对照品约9 8mg 精密称定 置100ml量瓶中 加水超声使溶解并稀释至刻度 摇匀 精密量取5ml 置50ml量 瓶中 用水稀释至刻度 作为对照品溶液 照含量测定项下方 法测定溶出度 计算其溶出量 结果见表3 2 3 稳定性考察 本品在光照 4500Lx 高温 40 60 高湿 度 RH75 92 5 条件下放置10d 试验结果表明本品对光 高温 高湿不太稳定 因此贮存时应遮光 密封保存 样品按模 拟上市包装条件 在加速试验条件及室温条件下放置6个月 除含量略有下降外 其外观 降解产物 溶出度 崩解时限等检 查指标基本无变化 表3 复方头孢克洛分散片的溶出测定 时间 min 头孢克洛 稀放量 RSD 盐酸溴己新 稀放量 RSD 536 054 3628 593 27 1049 212 1046 901 80 1574 930 7870 475 38 2590 660 9189 861 96 3099 600 5599 221 35 4598 870 6197 981 58 3 讨论 3 1 该处方稀释剂选用的新型赋形剂预胶化淀粉 具有良好 的流动性 可压性和自身润滑性 制成的片剂硬度良好 崩解性 好 释药速度快 有利于提高药物的生物利用度 制备过程采 用内 外加优质崩解剂的方法 其中内加的崩解剂羟丙纤维素 在水中不易溶解 但有很好的吸水度和吸水量 大大增加了其 膨润度 在37 条件下 1min内吸湿后的膨润度较淀粉大4 5 倍 同时其毛糙结构与药粉和颗粒之间有较大的镶嵌作用 使 粘性强度增加 可提高片剂的硬度和光洁度 外加的崩解剂交 联聚乙烯吡咯烷酮由于其高分子量和交联结构 遇水能迅速将 水引入 促使其网络结构膨胀产生崩解作用 同时内 外加崩 解剂能使片剂颗粒与颗粒间 颗粒内部遇水后膨胀崩解 从而 达到迅速分散的目的 溶出速度快 符合分散片快速分散溶出 的基本要求 3 2 根据分散片的特点 2 控制其质量的关键因素之一是必 须严格控制药物和辅料的粒度 也就是颗粒粒径要小 因此 在原辅料预处理过程中 我们要求原辅料均需粉碎过100目 筛 即制剂成型前 需经过微粉化处理 以增加粉末粒子表面的 湿润性 从而促进药物溶出 3 3 处方中盐酸溴己新仅为8 77mg 但头孢克洛却为250mg 为提高盐酸溴己新的响应值 含量测定波长选用盐酸溴己新的 最大吸收波长246nm处作为测定波长 试验结果表明本处方辅 料对测定亦无干扰 3 4 质量研究及稳定性研究结果表明 按本处方及工艺制备 的复方头孢克洛分散片样品 其操作性强 质量可控 产品质量 稳定 适合于工业化的大生产