皮质醇增多症(上)

皮质醇增多症 （上） (Hypercortisolism),第三军医大学一院内 分 泌 科,概 念,皮质醇增多症又称ushings综合征，是肾上腺皮质分泌过量的糖皮质激素所致。临床表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、皮肤紫纹、痤疮、高血压和骨质疏松等。,肾上腺的结构,球状带,束状带,网状带,髓质,下丘脑（CRH） 垂体（ACTH） 肾上腺（糖皮质激素） glucocorticoid 靶器官,发病率及死亡率,欧洲数据显示库欣综合征的年发病率为2100万人一3100万人，男女比例约为为1：3。库欣综合征患者的死亡率较正常人群高4倍，并发症：高血压、糖尿病、骨质疏松及代谢综合征，故增加了心血管疾病的危险性，导致库欣综合征患者的大多数死因为心、脑血管事件或严重感染。,下丘脑一垂体一肾上腺轴(HPA轴)的过度反应也会出现类库欣综合征的表现，因此生理性和病理性的高皮质醇血症之间也存在重叠。 心理性疾病如抑郁症、焦虑症和强迫症；控制不佳的糖尿病、酗酒等可产生疑似库欣综合征的检查结果。,病因分类,依赖型Cushing 病 (70%) : ACTH 双肾上腺弥漫性增生、大结节样增生 垂体 80%微腺瘤，10%大腺瘤 可被大剂量地塞米松抑制 可受CRH 兴奋异位ACTH、综合征（） 肺癌、胸腺癌、胰腺癌 进展快 下丘脑的转移性前列腺癌和鞍内神经节细胞瘤（分泌）,病因分类,非依赖型 肾上腺腺瘤（）：成年男性多见 肾上腺腺癌（）：病情重、进展快 高血压、低血钾，女性：多毛，痤疮，阴蒂肥大。转移症状,非依赖型 双侧肾上腺小结节样增生：（Meador征）大剂量地塞米松不抑制， ACTH ，儿童和青年好发 巨大结节性肾上腺病： Carney综合征，罕见，显性遗传，着色斑，肿瘤不依赖 ACTH的肾上腺大结节样增生 其他特殊类型（下次讲座）,病因分类,. 脂代谢障碍 . 蛋白质代谢障碍 . 糖代谢紊乱 . 电解质紊乱 . 高血压 . 性功能障碍 . 血液系统 . 易感染，抵抗力低 . 神经系统 10. 皮肤色素沉着,临床表现 （Clinical features）,临床表现 （Clinical features）,、脂代谢障碍 (Lipid metabolic disturbance) 脂肪的分解、合成加速 脂肪重新分布 向心性肥胖 满月脸， 水牛背,临床表现 （Clinical features）,临床表现 （Clinical features）,临床表现 （Clinical features）,.蛋白质代谢障碍 Protein metabolic disturbance,促进蛋白分解、抑制蛋白合成Clinical:皮肤菲薄， 毛细血管脆性 瘀斑 紫纹：臀部、腹下侧、大腿 疲乏，无力 感染，骨质疏松，小儿生长减慢,临床表现 （Clinical features）,临床表现 （Clinical features）,糖异生 高血糖 胰岛素抵抗 糖耐量减退 类固醇性糖尿病,.糖代谢紊乱(Glucose metabolic disturbance),4.心血管异常Cardiovascular disease,皮质醇、脱氧皮质酮肾素-血管紧张素 高血压高凝状态脂代谢紊乱 心血管并发症高血压,5.性功能障碍Abnormal sex function,女性： 月经减少、不规则、闭经、多毛、痤疮、男性化 肾上腺癌男性：性欲减退、阴茎缩小、睾丸变软。,临床表现 （Clinical features）,6.电解质紊乱 Electrolyte disturbance 明显低钾碱中毒：肾上腺癌 异位ACTH综合征 7.血液系统(Blood disturbance RbeHb) 多血质,临床表现 （Clinical features）,多血质,.易感染，抵抗力低 .神经系统（Emotional changes） 10.皮肤色素沉着 （Pigmention）: 异位ACTH 综合征: ACTH，-LPH， N-POMC,临床表现 （Clinical features）,临床表现 （Clinical features）,筛查对象,推荐对以下人群进行库欣综合征的筛查：(1)年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现；(2)具有库欣综合征的临床表现，且进行性加重，特别是有典型症状如肌病、多血质、紫纹、瘀斑和皮肤变薄的患者；(3)体重增加而身高百分位下降，生长停滞的肥胖儿童；(4)肾上腺意外瘤患者。,拟诊库欣,24h尿 F，血F昼夜节律，小剂量DX抑制试验,正常,异常,确诊库欣,假库欣,忧郁、酗酒,排除库欣,进一步检查,库欣综合征的诊断步骤,辅助检查,生化检查,1.尿游离皮质醇(UFC) 最有用的最初检查方法结果的判定 正常：2090ug/dl Cushing 150ug/dl,荐至少测定2次尿或唾液皮质醇提高可信度，因测定游离态的皮质醇，故不受皮质醇结合球蛋白影响。因为大多数儿童患者的体重接近成人体重(45 kg)，故成人的24hUFC的正常范围也适用于儿童患者。饮水量过多(5 Ld)、任何增加皮质醇分泌的生理或病理状态都会使UFC升高而出现假阳性结果；在中、重度肾功能不全患者，GFR7.5 ugdl(207 nmolL)，则特异性增至87,正常人,2400 0800 1600,库欣病患者,2400 0800 1600,正常人和库欣患者的血F昼夜节律,生化检查,4.午夜1mg DX抑制试验(DST)最常用的排除性筛查方法血F 3.6-7.2ug/dl(70200nmol/L) 正常 10 ug/dl血F1.8ug/dl(50nmol/L)可排除Cushing 代价：假阳性率升高,1 mg过夜地塞米松抑制试验,需要2天时间，第1天晨8：00取血(对照)后，于次日0.00口服地塞米松1 mg，晨8：00再次取血(服药后)，标本保存待测定血清皮质醇水平。既往将服药后血清皮质醇水平切点值定为5ug/dl(95、特异性约80；若切点值升至5ugdl(140 nmolL)，其特异性95。该项检查是为了得到更高的敏感性，避免漏诊，故推荐将服药后8：00的血清皮质醇水平正常切点值定为1.8ug/dl(50 nmolL)。,点 评,过夜DST是一项简单的检查。可以在门诊进行。但需保证患者按时服药。目前在不同研究中心常采用不同剂量地塞米松，但服用更高剂量的地塞米松(1.5或2 mg)并未显著增加诊断的准确性，故目前最常用1 mg地塞米松进行试验。此外，推荐各研究中心根据自己的实验方法和数据制定合适的切点。,生化检查,5.小剂量DX(2mg)抑制试验先留24小时尿和血F作为对照DX 0.5mg q6h 或0.75 mg q8h X 2天每天测 24h UFC和血F正常：抑制率 50%库欣：抑制率 50%,经典小剂量DST(L0wdose dexamethasone suppressiontest，LDDST),口服地塞米松05 mg，每6小时1次，连续2天，服药前和服药第2天分别留24 h尿测定UFC或尿17一羟类固醇(17一OHCS)，也可服药前后测定血清皮质醇进行比较。因该试验较1 mg DST的特异性高，在对患者进行充分指导后，可在门诊进行，故也可将LDDST做为筛选检查。正常人口服地塞米松第2天，24 h UFC27 nmol24h 或尿17-OHCS6.9 nmol24 ；血清皮质醇40 kg的儿童。,点 评,抑郁症、酗酒、肥胖和糖尿病患者，HPA轴活性增强，故LDDST较单次测定UFC更适于这些病例。应用尿17一OHCS或UFC做测定指标的敏感性和特异性约为70一80；应用血清皮质醇做测定指标时，成人患者敏感性95儿童患者敏感性为94。,需指出，因尿17一酮类固醇、随机血皮质醇水平、胰岛素耐量试验的诊断准确性太低，故不推荐用于库欣综合征的初步检查使用。,生化检查,6.大剂量DX(8mg)抑制试验先留24小时尿和血F作为对照DX 2mg q6h X 2天每天测 24h UFC和血F垂体性：抑制率 50%肾上腺性和异位病变：抑制率 50%,大剂量DX(8mg)抑制试验,口服地塞米松2mg，每6小时1次，服药2天，即8 mg天2天的经典大剂量DST，于服药前和服药第二天测定24 h UFC或尿17一OHCS该检查主要用于鉴别库欣病和异位ACTH综合征，如用药后24 hUFC、24 h尿17一OHCS或血皮质醇水平被抑制超过对照值的50则提示为库欣病，反之提示为肾上腺性或异位ACTH综合征。大剂量DST诊断库欣病的敏感性为60一80，特异性较高；如将切点定为抑制率超过80，则特异性100。,点 评,大剂量肾上腺糖皮质激素能抑制8090库欣病的垂体腺瘤分泌ACTH，而异位ACTH综合征对此负反馈抑制不敏感。但某些分化较好的神经内分泌肿瘤如支气管类癌、胸腺类癌和胰腺类癌可能会与库欣病类似，对此负反馈抑制较敏感。而肾上腺性库欣综合征的皮质醇分泌为自主性，且ACTH水平已被明显抑制。故大剂量地塞米松不抑制升高的皮质醇水平。,7.血浆促肾上腺皮质激素(adrenocoticotropin，ACTH),为避免ACTH被血浆蛋白酶迅速降解，需用预冷的EDTA试管收集血浆标本，取血后置于冰水中立即送至实验室低温离心，应用免疫放射分析法测定ACTH浓度，该测定方法的最小可测值10 pgml(2 pmoLL)。测定ACTH可鉴别ACTH依赖性和ACTH非依赖性库欣综合征。如8：009：00的ACTH20 pgml(4 pmoLL)则提示为ACTH依赖性库欣综合征。,0 50 100 150 300 700 2000 1200 血ACTH(pg/ml),库欣病,肾上腺瘤,异位ACTH,正常范围,各种原因的库欣综合征的的血浆ACTH,点 评,如ACTH浓度为1020 pgml(2-4pmolL)时，建议进行促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验测定ACTH。显性(overt)异位ACTH综合征患者的ACTH水平高于库欣病，但库欣病和隐性(occult)异位ACTH综合征患者之间的ACTH水平存在重叠，则难以区分这两种疾病。,8.促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验,静脉注射合成的羊或人CRH ，于用药前(0 min)和用药后15、30、45、60、120 min分别取血测定ACTH和皮质醇水平。取决于所使用的CRH类型(人或羊)。用于判断的指标(ACTH比基线升高35一50，而皮质醇升高14一20)和判断的时间(ACTH在1530 min；皮质醇在1545 min)。如结果阳性提示为库欣病；而肾上腺性库欣综合征患者通常对CRH无反应、其ACTH和皮质醇水平不升高。点评：CRH兴奋试验主要用于库欣病与异位ACTH综合征的鉴别，但结果有重叠。绝大部分库欣病患者在注射CRH后1015 min呈阳性反应，仅少数异位ACTH综合征(如支气管类癌)患者对CRH有反应，其诊断特异性100，故该项试验