脑卒中与胆固醇上海汪昕

脑卒中与胆固醇,复旦大学附属中山医院 汪 昕,主要内容,胆固醇与脑卒中的关系他汀类药物预防脑卒中的临床试验他汀类药物治疗脑卒中的可能机制他汀类药物治疗脑卒中的顾虑,脑卒中与胆固醇的关系,观察性研究 临床试验,总胆固醇,*对研究、年龄、性别、 DBP、CAD 和 种族,校正的卒中发生率*,mmol/L,4.5,5.0,5.5,6.0,6.5,175,200,225,250,mg/dL,1.2,1.0,0.8,前瞻性观察研究45 个前瞻性队列研究共包括 450,000个体平均随访16年13,397 次卒中事件,观察性研究胆固醇水平与卒中的风险,Adapted from Prospective Studies Collaboration. Lancet. 1995;346:1647-1653.,观察性研究胆固醇水平与不同类型卒中的风险,Iso H, et al. N Engl J Med. 1989;320:904-910.,中国的观察性研究不同LDL-C水平与不同类型心脑血管病的关系(多因素分析的RR值比较),赵冬,中国人群10年心血管病发病危险的评估和应用 心脏病学实践2004-规范化治疗15-25页,0,1,2,3,4,5,=180,总心血管病事件,Sacco et al. Stroke. 1997;28:1507-1517.,既往认为发生首次卒中的危险因素,明确的危险因素高血压种族/年龄/性别吸烟心脏疾病TIAs糖尿病,可能的危险因素高凝状态和炎症高胰岛素血症和胰岛素抵抗纤维蛋白原血胆固醇升高,临床试验不同降脂治疗与降低卒中风险的作用存在差异,2002年8月前完成的随机对照的降脂研究 65项研究，200，607人降脂干预的方法包括： 他汀、贝特、树脂、n-3 脂肪酸和饮食干预只有他汀治疗可以显著减少卒卒中险,Am J Med.2004;117:596-606,荟萃分析显示：贝特类药物不能减少卒中风险,Am J Med.2004;117:596-606,荟萃分析显示：树脂类药物不能减少卒中风险,Am J Med.2004;117:596-606,荟萃分析显示：N-3脂肪酸类药物不能减少卒中风险,Am J Med.2004;117:596-606,荟萃分析显示：饮食干预不能减少卒中风险,Am J Med.2004;117:596-606,荟萃分析显示他汀可以显著减少致死与非致死性卒中事件,Am J Med.2004;117:596-606,LDL-C每减少1.0mmol/L卒中危险性变化,LDL-C降低1.0mmol/L,卒中总体减少10%(相对危险性0.90)#,# BMJ 2003:326;1-7,GISSI,ALLHAT-LLT,POSTCABC,PROSPER,WOSCOPS,LIPD,AFCAPS/TexCAPS,HPS,ASCOT-LLA,CARE,Smait Tsiat,SSSS,GREACE,MIR ACL,Amarenco et al. Stroke, 2004,35,组间LDL-C降低幅度（%）的差别,Odds Ratios non log-scale,他汀临床试验卒中事件相对危险度与LDL-C降低的关系,他汀类药物预防脑卒中的临床试验,他汀类药物一二级预防历史,有冠心病或心梗伴高胆固醇患者,冠心病/心梗高危的中等胆固醇升高患者,冠心病/心梗但胆固醇正常患者,非冠心病/心梗的高胆固醇患者,没有冠心病史/心梗，一般TC及LDL-C水平，但伴低HDL-C水平患者,4S,PLAC I/II, KAPS, REGRESS,CARE,WOSCOP,AFCAPS/TexCAPS,HPS,脑卒中患者组 (SPARCL),他汀与卒中：在不同人群中的研究,CAD患者组 (4S, CARE, LIPID, HPS, GREACE,TNT)高胆固醇血症患者组 (WOSCOP)无高胆固醇血症患者组 (AFCAPS/TEXCAPS)老年患者组 (PROSPER, HPS)高血压患者组 (ALLHAT, HPS, ASCOT)糖尿病患者组（CARDS, HPS)脑卒中患者组 (SPARCL),他汀类药物能够预防CAD患者脑卒中,他汀与卒中：在不同人群中的研究,CAD患者组 (4S, CARE, LIPID, HPS, GREACE,TNT)高胆固醇血症患者组 (WOSCOP)无高胆固醇血症患者组 (AFCAPS/TEXCAPS)老年患者组 (PROSPER, HPS)高血压患者组 (ALLHAT, HPS, ASCOT)糖尿病患者组（CARDS, HPS)脑卒中患者组 (SPARCL),他汀类药物降低MI/心绞痛患者卒中发生率,-40,-30,-20,-10,0,CARE,LIPID,RRR,Simes et al. American College Cardiology, March 1998, Atlanta, GeorgiaSacks et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-9,4S,HPS脑卒中亚组分析,他汀类药物 安慰剂 (10269) (10267) 242 376 45 53 12 10 69 100 136 146 456 613 (4.4%) (6.0%),比率 & 95% CI,0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4,2.4%,3.6%,缺血原因 出血原因 蛛网膜下原因原因不明 无法诊断 所有卒中,脑卒中病原学,他汀药物优于安慰剂,他汀药物差于安慰剂,绝对风险降低1.3%,所有卒中相对风险降低-25%,随访年限,安慰剂,辛伐他汀,效益/1000(SE),2(1),7(2),10(2),13(3),14(4),15(10),Logrank p0.0001,0,1,2,3,4,5,6,0,1,2,3,4,5,6,7,卒中比例,HPS: 按年卒中,MIRACL:致死和非致死卒中,0,0.5,1,1.5,2,0,4,8,12,16,从双盲研究开始到发生事件的时间 (周),累计事件发生率 (%),相对危险 = 0.50p=0.045,阿托伐他汀,安慰剂,1.6%,0.8%,JAMA 2001;285:1711-8,强化治疗和常规治疗,强化治疗:患者在专科医院按照严格的治疗方案以达到NCEP的LDL-C 目标患者接受阿托伐他汀10 mg/d 治疗(可增加剂量达80 mg/d)以达到 NCEP的 LDL-C 目标,thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.,常规治疗:由医生选择决定患者的治疗；如果患者没有医生，则为他们指定一名医生所有患者允许服用任何药物，包括他汀治疗包括生活方式改善(饮食和运动) 以及降脂药物,主要终点相对危险的降低,thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.,% 降低,P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,P=0.0032,P=0.021,总死亡率,冠脉死亡率,非致死性心梗,不稳定心绞痛,PTCA/CABG,充血性心力衰竭,脑卒中,阿托伐他汀的平均剂量为24mg/日，95的患者达到NCEP ATPIII的治疗目标值,入选患者14个国家，250个研究中心3575 岁5年内有过主要冠脉事件LDL 130250 mg/dLTG 600 mg/dL,主要终点：主要冠脉事件(冠心病死亡，非致死性心梗),TNT: 治疗新目标研究,阿托伐他汀 10 mg,阿托伐他汀 80 mg,750 例事件或随访5年,10,001 名患者,阿托伐他汀 10 mg,8 周,LDL-C 212 mg/dL(5.5 mmol/L)TG 8 mmol/L加用消胆胺。,2年,Smilde TJ et al. Clin Drug Invest. 2000;20:67-79.,病人群,ASAP 第2年脂质谱和脂蛋白谱改变百分数,-42%,-51%,-29%,-34%,-41%,13%,改变%,TC,LDL-C,TG,Intent-to-treat population (N=325).,立普妥 80 mg/日,13%,-18%,HDL-C,*P=0.0001 vs 辛伐他汀; P=0.002 vs 辛伐他汀.,*,*,辛伐他汀 40 mg/日,Smilde TJ et al. Lancet. 2001;357:577-581.,(4/160 患者+ 消胆胺),(25/165 patients + 消胆胺),2年后阿托伐他汀组颈动脉IMT发生逆转,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,*P=0.0001 有显著性差异,-0.031,0.036,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的变化 (mm),立普妥,辛伐他汀,*,ASAP,阿托伐他汀比辛伐他汀对CRP的降低幅度更大,Van Wissen S, et al. Atherosclerosis. 2002;165:361-366.,*P150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）,6个月,IVUS,主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数,IVUS,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,血脂变化,p0.0001,p0.0001,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,6个月间平均百分比改变,斑块体积改变,6个月间平均百分比改变,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,p0.0001,对照组的典型IVUS影像,基线,6个月后,阿托伐他汀20mg组的典型IVUS影像,基线,6个月后,他汀治疗的意义,他汀，特别是强化他汀治疗可稳定斑块、降低再发事件、阻断/逆转斑块进展其作用主要来源于他汀降低LDL-C的作用，部分来源与其抗炎、抗氧化、抗栓，达到稳定斑块作用,Schwartz et al, A Heart J. 2005;149:377-340.,他汀类药物防治脑卒中的顾虑,出血性卒中是否增加？,即使流行病学提示血胆固醇水平与脑卒卒中险的相关性不强， 但是循证医学证据表明： 他汀可以显著降低缺血性卒中的的风险 他汀并不增加出血性卒中的发生危险*,Stroke.2004;35:000-000.,*,0,20,40,60,80,100,120,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,严重不良事件报告/百万处方,140,160,Circulation. 2005;111:3051-3057,严重不良事件：报告的致死性、具有严重生命危险的事件 或导致患者住院治疗的事件。,-他汀总体安全性好-立普妥严重不良事件发生率低于其他他汀,他汀肝脏和肌肉的安全性