上海药物所俞强信号转导肿瘤

信号转导、肿瘤、抗肿瘤药物,俞强研究员中国科学院上海药物研究所,要谈的问题,1、信号转导网络2、肿瘤和肿瘤基因3、药的基本概念4、抗肿瘤药物,要谈的问题,1、信号转导网络2、肿瘤和肿瘤基因3、药的基本概念4、抗肿瘤药物,信号转导基本知识,历史研究内容研究权威问题和方向,信号转导基本概念,Cell communication 细胞外，细胞间 。Signal transduction 细胞内，纵向传导。Signaling networks 细胞内，横向调控。,IL-10IL-12TNFaTNFb,IL-1IL-6IL-10IL-12IL-15TNFa,IFNaIFNbIFNg,Macrophage,IL-1IFNaIFNbTNFaTNFb,B-Cell,IL-1 IFNaIL-6 IFNb IL-10 TNFaIL-12 TNFb,IL-1 IFNa IL-2 IFNbIL-4 IFNg IL-6IL-10IL-13IL-14,IL-2 IL-16IL-4 IL-17IL-6 IFNa IL-8 IFNbIL-9 IFNg,IL-4,IL-10,IL-4IL-5,IL-10,IL-3IL-4IL-5,IL-4,IL-1IL-3IL-4IL-8,IL-4,IL-1 IFNgIL-3 TNFaIL-4 TNFbIL-8,TNFa,IL-1 IFNa IL-3 IFNbIL-4 IFNg IL-10 TNFaIL-13 TNFb,IL-1 IFNa IL-6 IFNg IL-8 IFNa IL-10IL-12IL-15IL-18,TNFa,IL-1IL-8TNFa,IL-1IL-8,IL-5,Eosinophil,Basophil,Neutrophil,T-Cell,Mast Cell,IL-4,IL-3IL-9IL-10,2009ProteinL,c,GPCR,CREB,Growth Factor Receptors,MAP3Ks,MAP3Ks,MAP4Ks,MAP2Ks,MAPKs,MAPKs,MAP2Ks,MAP2Ks,MAP3Ks,MAP3Ks,Gene Expression,Translation,Cytoskeleton,Chromatin Remodeling,Histone-H3,MAPKs,Ras,MAPK Family Pathway,MAPKs,C,信号转导通路图,/pathwaycentral.php100 pathway map,Growth Factor Receptors,MAP3Ks,MAP3Ks,MAP4Ks,MAP2Ks,MAPKs,MAPKs,MAP2Ks,MAP2Ks,MAP3Ks,MAP3Ks,Gene Expression,Translation,Cytoskeleton,Chromatin Remodeling,MAPKs,Ras,MAPK Family Pathway,MAPKs,C,Review:Protein kinases are ubiquitous enzymes that are able to modulate the activities of other proteins by adding phosphate groups to their tyrosine, serine, or threonine amino acids (phosphorylation). MAPKs (Mitogen-Activated Protein Kinases), which are activated by many different signals, belong to a large family of serine/threonine protein kinases that are conserved in organisms as diverse as yeast and humans. MAPKs deliver extracellular signals from activated receptors to various cellular compartments, notably the nucleus, where they direct the execution of appropriate genetic programs, including activation of gene transcription, protein synthesis, cell cycle machinery, cell death, and differentiation. A unique feature of MAPKs is that they themselves can be activated by addition of phosphate groups to both their tyrosine and threonine amino acids (dual phosphorylation) after stimulation of a receptor. Mammalian MAPK pathways can be activated by a wide variety of different stimuli acting through diverse receptor families, including hormones and growth factors that act through receptor tyrosine kinases e.g., insulin, EGF (Epidermal Growth Factor), PDGF (Platelet-Derived Growth Factor), and FGF (Fibroblast Growth Factor) or cytokine receptors (e.g., growth hormone) to vasoactive peptides acting through G-protein coupled, seven-transmembrane receptors (e.g., ANGII, endothelin), TGF-Beta (Transforming Growth Factor-Beta)-related polypeptides, acting through Ser-Thr kinase receptors, inflammatory cytokines of the TNF (Tumor Necrosis Factor) family and environmental stresses such as osmotic shock, ionizing radiation and ischemic injury. MAPKs operate in modules composed of three protein kinases that phosphorylate and activate each other sequentially: MAPKKK (MAP Kinase Kinase Kinase) activates MAPKK (MAP Kinase Kinase), which then activates MAP Kinase. Currently, at least 14 MAPKKKs, 7 MAPKKs, and 12 MAPKs have been identified in mammalian cells. These kinase modules have been duplicated with slight variations, allowing cells to instigate multiple biological responses through a set of MAP kinase-wiring networks. In mammalian cells, three MAPK families have been clearly characterized: namely classical MAPK, also known as ERK (Extracellular signal-Regulated Kinase), JNK/SAPK (C-Jun N-terminal Kinase/ Stress-Activated Protein Kinase) and p38 Kinase (Ref.1).,信号转导基本知识,历史研究内容研究权威问题和方向,信号转导领域的重要发现,信号转导领域的重要发现,胰岛素,胰岛素是控制血糖的重要手段，在糖尿病治疗中占有无可替代的地位，也是内分泌科医生处方率最高的药品之一。回想90年前的那个夏天，若不是加拿大医生班廷（Banting）及其助手贝斯特（Best）发现胰脏萃取液可以降低糖尿病狗的高血糖，并改善其他糖尿病症状，我们无法想象糖尿病患者今天的命运。当胰岛素的应用变得唾手可及时，用好、用巧胰岛素是每一位内分泌科医生的执着追求，也是对Banting和Best最好的致敬。,信号转导基本知识,历史研究内容研究权威问题和方向,Three Types of Cellular Signals,Soluble Factors,Cell-Cell,Cell-Matrix,P,Kinase,Phosphatase,Protein Phosphorylation,P,Ser/Thr,Tyr,Nucleus,Cytoplasm,Akt,P,P,PDK,PI3K,SH-2,SH-3,Grb2,MAPK,Ras-GDP,Ras-GTP,Survival Growth,Signal Transduction through Tyrosine Kinases,Growth Factor Receptors,MAP3Ks,MAP3Ks,MAP4Ks,MAP2Ks,MAPKs,MAPKs,MAP2Ks,MAP2Ks,MAP3Ks,MAP3Ks,Gene Expression,Translation,Cytoskeleton,Chromatin Remodeling,MAPKs,Ras,MAPK Family Pathway,MAPKs,C,信号转导网络中的重要蛋白,蛋白激酶：518个，90个TK蛋白磷酸酶：70个G-蛋白偶联受体：850个离子通道：400个细胞核受体：48个转录因子：1100个,Total: 58,Human Receptor Protein-Tyrosine Kinases,Human Cytoplasmic Protein-Tyrosine Kinases,Total: 32,信号转导基本知识,历史研究内容研究权威：综述文章，会议主讲问题和方向,信号转导基本知识,历史研究内容研究权威问题和方向：画图,IFNa, IFNb,IFNe, IFNk, IFNw,Translation,mRNA,Transcription,Ser727,Interferon Pathway,ISRE,GAS,Gene Expression,Transcription,C,要谈的问题,1、信号转导网络2、肿瘤和肿瘤基因3、药的基本概念4、抗肿瘤药物,肿瘤研究的历史,Hippocrates 希波克拉底(ca. 460 BC ca. 370 BC),Greek word Carcinos (crab or crayfish)最早提出和描述Cancer,被西方尊为“医学之父”的古希腊著名医生，欧洲医学奠基人，古希腊医师，西方医学奠基人。提出“体液(humours)学说”，他的医学观点对以后西方医学的发展有巨大影响。卒于公元前377年，享年八十三岁。,肿瘤研究的历史,1775 英国医生 Percivall Pott 发现煤焦油引发阴囊癌1900 德国细胞生物学家 Theodor Boveri提出染色体突变1970 美国加州大学教授G. Steve Martin 发现 鸡病毒Src oncogene1976 美国加州大学教授 J. Michael Bishop and Harold E. Varmus发现人的 oncogene。1989年获诺贝尔奖1982 美国哈佛大学Geoffrey M. Cooper，NIH Mariano Barbacid 和Stuart A. Aaronson和 MIT Robert Weinberg 发现Ras 突变1986 美国MIT Robert Weinberg 和加州大学的WH Lee发现Rb Tumor suppressor gene,男性发生率,女性发生率,男性死亡率,女性死亡率,肿瘤及其分类,良性肿瘤 生长速度缓慢，表面较光滑，并不侵入邻近的正常组织内，瘤体周围常形成包膜，与正常组织分界明显。 恶性肿瘤 上皮细胞发生恶变的称为癌 间叶组织发生恶变的称为肉瘤 来源于骨髓和淋巴系统的称之为白血病,肿瘤：人体组织器官的细胞在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。,肿瘤病体,良性肿瘤,恶性肿瘤,多次突变促进肿瘤进展,肿瘤血管发生,靶向肿瘤血管的治疗策略,肿瘤是细胞生长和分化的疾病,生长和分化疾病,生理功能疾病,心血管、代谢、神经系统等疾病,肿瘤、炎症、畸形,细胞疾病,细胞,生理活动,生长和分化,肿瘤是细胞生长的疾病,细胞生长信号通路和致癌基因,肿瘤是基因突变的疾病,Oncogene and Tumor Suppresser Gene,8 Hallmarks of Cancer,sustaining proliferative signaling, evading growth suppressors, resisting cell death, enabling replicative immortality, inducing angiogenesis, activating invasion and metastasis, reprogramming of energy metabolism, evading immune destruction. The development of each hallmark involves multiple signaling pathways.,要谈的问题,1、信号转导网络2、肿瘤和肿瘤基因3、药的基本概念4、抗肿瘤药物,药是什么？,化学药/小分子药,西药：合成化合物 (包括结构改造的天然化合物)中药: 天然化合物,西药是什么？,西药是蛋白质活性调控剂，多数是抑制剂。,已知药物靶点,中药是什么？,植物的汤天然化合物的汤蛋白质调控剂，多数是抑制剂,中药的发现,1、嘴尝2、人体试验中药五味：辛、甘、咸、酸、苦西医五味：鲜、甜、咸、酸、苦G蛋白偶联受体 、离子通道,中、西药比较：共同点,1、都是小分子化合物2、都是作用于蛋白质3、都是用来治疗人类疾病（病/证）,中、西药比较：逻辑,世界上会有多少个药？,已有药物: 10,000结构类型: 1200中草药结构类型: 1000,人类基因组: 30,000 基因已知靶点: 200理论靶点: 2000,靶点,药,要谈的问题,1、信号转导网络2、肿瘤和肿瘤基因3、药的基本概念4、抗肿瘤药物,肿瘤干预,手术治疗放射治疗 化学治疗（药物治疗）中医药治疗生物治疗其它辅助治疗,抗肿瘤药物的历史,1949 盐酸氮芥 Nitrogen mustard 第一个FDA抗肿瘤药，烷化剂 1953 甲氨蝶呤 Methotrexate DNA代谢抑制剂，四氢叶酸脱氢酶抑制剂1953 巯嘌呤 Mercaptopurine DNA代谢抑制剂，嘌呤类似物1963 长春碱 VCR 有丝分裂抑制剂1970 普卡霉素 Plicamycin 抗生素，DNA结合物1977 他莫昔芬 Tamoxifen ，激素类似物1978 顺铂 Cisplatin ，DNA损伤1979 阿霉素 Doxorubicin， 拓扑异构酶抑制剂2001伊马替尼 Imatinib （Gleevec）， 酪氨酸激酶抑制剂2004 阿瓦斯丁 Avastin，新生血管抑制剂2006 赫赛汀Herceptin，抗体药,肿瘤基因 细胞生长信号通路 抗肿瘤药,烷化剂 ，DNA代谢抑制剂 拓扑异构酶抑制剂 ，抗生素,生物碱、萜类化合物,TK抑制剂，抗体药，新生血管抑制剂,生长因子,受体酪氨酸激酶,胞内激酶,转录因子,DNA 合成,细胞分裂,RAS, RAF, MEK, ERK, PI3K, CDK, PLK 抑制剂,Jun, Fos, Myc, STATs 抑制剂,抗体、多肽、小分子,Src, Abl, Syk, Ras, Raf, CDK,EGFR, PDGFR, HER2, VEGFR,Sis,Myc, Jun, Fos,肿瘤是细胞生长信号通路的疾病,Rb, p53, PTEN,影响核酸合成、结构与功能,干扰蛋白质合成、降解与功能,调节激素平衡,靶向信号传导分子,（单克隆抗体药物）,其他类,抗肿瘤药物的分类（生物功能）,200个,抗肿瘤药物的分类 （分子机理）,Alkylating agents (烷化剂 15)Cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, They impair cell function by forming covalent bonds with the amino, carboxyl, sulfhydryl, and phosphate groups.Mechlorethamine, cyclophosphamide, chlorambucil, ifosfamide. Chemically modifying DNA.Anti-metabolites (代谢抑制 20)azathioprine, mercaptopurinePlant alkaloids and terpenoids (生物碱和萜类 25)Vinca alkaloids and taxanes Preventing microtubule function and inhibiting mitosisTopoisomerase inhibitors (拓扑酶抑制剂 15)Camptothecins: irinotecan and topotecan. amsacrine, etoposide, etoposide phosphate, and teniposide.Antineoplastics (抗生素 10)Dactinomycin, doxorubicin, epirubicin, bleomycin,细胞毒药物作用部位,影响DNA结构与功能的药物,1、烷化剂 ：环磷酰胺、卡莫司汀、塞替哌、白消安,与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、 羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应，交叉联结或脱嘌呤导致DNA链断裂或复制时碱基配对错码最终引起细胞损害/死亡。,2、 DNA嵌入剂：放线菌素D、博来霉素、阿霉素,嵌入DNA双股螺旋中干扰模板的功能，为细胞周期非特异性药物，按结构特征可分为多肽类和蒽醌类。,3、金属铂配合物：卡铂、奥沙利铂,活泼离子与 DNA双股螺旋上链内或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，从而使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。,干扰核酸生物合成的药物,1、胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶和二喃氟啶,2、嘌呤核苷酸合成抑制剂：6-巯嘌呤,4、二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨喋呤和氨喋呤,3、核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲、肌苷二醛、腺苷二醛和胍唑,5、DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷、环胞苷和氯环胞苷,代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因而影响了DNA的合成。,6-GMP对鸟苷酸激酶有亲和能力，可以取代鸟嘌呤，掺入到核酸中去。,使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，干扰脱氧鸟苷核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而对DNA和RNA的合成均可抑制。,DNA多聚酶有强大的抑制作用，而影响DNA的复制。,抑制核酸还原酶的抑制最终阻止DNA的合成。,干扰蛋白质合成、降解与功能的药物,1、影响微管蛋白功能的药物：秋水仙碱类、鬼臼毒素类和长春花生物碱类和紫杉类,2、干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱,3、干扰氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶,4、蛋白酶体抑制剂：Velcade,可以抑制蛋白质降解，阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞死亡。,可将血清中门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，使肿瘤生长受到抑制。,抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂。,可以妨碍纺锤体微管的形成，使有丝分裂停止于中期；也可作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸的转运，使蛋白质的合成受抑制，从而导致肿瘤细胞死亡。,调节体内激素平衡的药物,雄激素：丙酸睾丸酮和甲基睾丸酮抗雄性激素类：氟他胺和尼鲁他胺 雌激素类：乙烯雌酚和雌二醇抗雌激素类：他莫昔芬糖皮质激素类：可的松和氢化可的松,某些肿瘤细胞上具有这些激素受体，并且其生长和繁殖在一定程度上仍受激素控制，通过补充或拮抗体内激素而改变机体激素水平，影响肿瘤细胞的代谢，控制肿瘤生长，使肿瘤细胞的数量减少，肿瘤组织退缩以至消失。,靶点药物：酪氨酸激酶抑制剂,小分子靶向药物（TKI）：Targeting EGFR：吉非替尼 Gefitinib（Iressa）厄洛替尼 Erlotinib（Tarceva）Targeting BCR-ABL伊马替尼 Imatinib（Gleevec, Glivec）尼洛替尼 Nilotinib（Tasigna）targeting B