智能高分子药物释放体系

,第五章,智能高分子药物释放体系,简介 药物释放载体 高分子药物载体 药物释放机制 纳米药物与制剂,主要内容,5.1 简介,优点：药物在血液中保持对疾病治疗所需的最低浓度，保持血药浓度恒定，避免了偏高时药物中毒、偏低时治疗无效的问题。,控制释放：药物以恒定速度、在一定时间内从材料中释放的过程。,7,药物控制释放功能，使血药浓度维持在所需范围内药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标部位用药量少毒副作用小服用方便，易于被患者接受在通常环境下具有一定化学和物理稳定性,理想药物释放体系具备以下功能：,20世纪50年代前,传统型药物制剂,70年代起,控释型药物制剂（CRP）,50年代起,缓释型药物制剂（DSRP）,80年代起,靶向型药物制剂（TDDS）及智能型药物制剂（IDDS或SDDS）,药物释放体系发展概况：,5.2 药物释放载体,药物释放体系分类,药物释放载体分类,天然,合成,有机材料无机材料高分子材料,有机材料无机材料高分子材料复合材料生物降解性和非生物降解性材料,药物释放载体是药物释放体系重要组成部分，是影响药效的主要因素，目前药物载体大多是生物降解性高分子或高分子复合材料。,药物释放载体,5.3 高分子药物载体,天然高分子明胶、胶原、环糊精、纤维素、壳聚糖等,改性天然高分子甲醛交联明胶进行化学和酶改性,合成高分子聚硅氧烷橡胶、聚酯、聚酸酐、 聚氨酯、聚苯乙烯等,生物降解性高分子聚酯、聚酸酐、聚酰胺等,高分子载体,高分子载体分类,常用的药物载体高分子材料,合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料,天然及合成高分子材料对比,天然高分子材料优点：生物相容性好，无毒副作用缺点：力学性能较差，药物释放速度不可调控,合成高分子材料优点：力学性能更好、更全面，药物释放速度可通过调节高分子载体材料的降解速度来控制，易于对载体进行修饰缺点：需要选择生物相容性好且毒副作用小的载体，这类载体材料的选择范围较窄,智能型药物载体,壳聚糖: 含有-NH2基团，经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后形成水凝胶。 PH7 高分子链间（-NH2）有氢键生成并有疏水链相互作用力凝聚收缩，药物包埋其中不释放。 PH7 高分子链上带正电荷（ - NH3 ）高分子链互相排斥而溶胀于水中成凝胶状，药物通过扩散释放出。,（1）对PH敏感的水凝胶药物载体,+,高分子链上含有-COOH PH7时，以 -COO 存在，高分子链间相互排斥，以溶解或凝胶状存在，药物经扩散释放出。PH7时，以 -COOH 存在，高分子链疏水相互作用及链内氢键生成而凝聚收缩，药物包括其中不释放。,聚-甲基丙烯酸或聚-乙基丙烯酸类：,LCST：Lower Critical Solution Temperature (线型) Lower Critical Swollen Temperature (交联型),（2）对温度敏感的水凝胶药物载体,交联型,线型,例如：聚N-取代基丙烯酰胺类,聚N-取代基丙烯酰胺LCST值,R . Langer等制备微小磁球+药物+乙烯-醋酸乙稀酯共聚物 将胰岛素等药物包埋其中，磁场变化聚合物内部空隙变化 提高药物释放速率 饭前添加磁场提高胰岛素释放量控制饭后血糖含量,(3) 磁性控制药物释放载体,磁性聚合物X-射线照片,（4）微波及光敏控制释放载体,例如：Zhang Haiqian等利用固相肽合成方法，将苯基偶氮苯基苯丙氨酸与RGD肽连接，得到光敏功能RGD肽。非天然氨基酸C端-RGD肽强结合力Hela细胞表面整合素RGD侧链光敏基团光致异构化影响RGD肽与整合素的结合,5.4 药物控制释放机制,1）扩散控释机制,2）渗透泵控释机制,3）溶出控释机制,4）生物粘附控释机制,5）化学反应控制机制,6）膨胀控释机制,7）降解控释机制,1）扩散控释机制 Dm= Doe(-E/RT) Dm ：扩散系数 Do：锁固因子 E：活化能 R：常数 T：温度,Dm与下列因素有关： 高分子链长、交联度、密度、功能团大小、填充剂含量、小分子扩散等。,膜控释制剂示意图,缺点：有崩解释放危险,药物载体：聚乙烯醋酸乙烯酯（EVA）,：药物的渗出速度,2）渗透泵控释机制：,K：透过速度常数 A：药物释放面积 L：药物载体的厚度 PS：饱和溶液渗透压 C：常数,微孔控制释药示意图,可通过加入NaCl、KCl、葡萄糖等提高渗透压。,药物载体：,有机硅、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯（PMAA）、聚丙烯酸（PAA）、纤维素衍生物等。,3）溶出控释机制,基体式药物释放制剂,KD：溶解速度常数；V： 介质体积；CS：饱和药物浓度；C：瞬时药物浓度,药物不会崩解释放且简单 但药释速度会随时间而减小,药物载体：,硅橡胶、聚乙烯醋酸乙烯酯、乙基纤维素、聚乙烯醇（PVA）、聚苯乙烯等,优点：,4）生物粘附控释机制,药物通过粘附在脑粘膜、胃壁、肠壁、鼻粘膜、皮肤等，粘附力随高聚物的遇水(变粘)，静电作用和结合于细胞表面部位的变化，可达到控制释放效果。,经皮释放，皮肤的角质层具有控制释放功能24h48h只让510药物得到释放。,如：,5）化学反应控制机制,高分子药物示意图,特点：（1） 高分子基体用量少 （2）含药量较高（80%）,羟丙基纤维素、聚乙烯醇（PVA）、海藻酸钠、甲基纤维素、聚丙烯酸等,6）膨胀控释机制（类似于溶出控释机制）,药物载体：,7）降解控释机制,与高分子载体的降解机制和速度有关,药物载体：可降解性高分子材料,特点：通过高分子材料的降解可控制药物 的释放速度,5.5 纳米药物与制剂,纳米粒子（Nanoparticle）：也叫超微颗粒1100 nm 粒子或微小结构，处于原子簇和宏观物体交界的过渡区域。性质：表面效应、小尺寸效应、宏观量子隧道效应,纳米药学的产生与发展,新兴交叉学科纳米医学纳米药物：纳米复合材料或纳米组装体系基本内涵：以纳米颗粒以及它们组成的纳米丝、管、囊为基本单元在一维、二维和三维空间组装排列或具有纳米结构的体系,美国、日本、德国-21世纪科研重点发展项目。 美国近80纳米技术专利与医药有关 美国FDA已批准几种抗癌纳米药物制剂进入市场 如：阿酶素纳米脂质体制剂于2000年进入市场。,纳米载药系统研究热点（已有20年）, 纳米载体尺寸小，可进入毛细血管，通过胞饮方式吸收 纳米载体比表面高药物增溶 延长药物半衰期 解决口服易水解药物的给药途径 制备成靶向定位系统 消除生物屏障对药物作用限制。如：血脑屏障、血眼屏障、细胞生物膜屏障,纳米载药系统特点:, 较高的载药量30 较高的包封率80 制备和纯化方法简便，易于扩大生产 载体材料可生物降解，低毒或无毒 适当的粒径与粒形 较长的体内循环时间,理想的纳米药物应该具备：, 简单纳米药物裸纳米粒子 适于口服、注射给药途径，提高吸收和靶向性。,纳米药物的分类：, 纳米囊和纳米球纳米粒 粒径100 nm载体：PLA ，PLGA ，Chitosan ，gelatin等，包载 亲水性或疏水性药物。 适于静脉、肌肉、皮下注射缓控释作用，以及非降解性材料制备的口服给药。, 纳米脂质体（liposome）,PEG表面修饰：延长循环，立体稳定。 特点：适于静脉注射，口服及透皮给药途径,粒径100 nm ，由磷脂及附加剂制备 亲脂部分：脂肪酸基 亲水部分：含羟基的含氮化合物,定义：由多种类脂材料（脂肪酸、脂肪醇及磷脂 等）形成的固体颗粒，又称类脂纳米粒。成分：脂类）/乳化剂及共乳化剂/水, 固体脂质纳米粒（SLN）,优点：(1)性质稳定，制备简单，可进行大规模化生产, 具 有一定缓释作用。 (2)适于难溶性药物：如阿霉素和环孢霉素的包裹。 (3)可静脉注射或局部给药，靶向定位，控释作用。,缺点：(1)载药量低，贮存不稳定;(2)存在多种胶体结构; (3)呈现爆发释放模式,嵌段或接枝聚合物（亲水性疏水性）自组装形成纳米胶束，增溶和包裹药物。如：PLA-PEG，以及壳聚糖衍生物等聚合物胶束。特点：适合携带不同性质药物, 聚合物胶束,温度控制PH控制磁性控制等, 智能化纳米药物传输系统,纳米药物胶囊材料及载体材料,生物降解性和生物相容性性质稳定，无毒、无刺激性不影响药理作用及含量合适的释药速率具有一定强度、稳定性和可塑性可进行化学修饰,（1）要求：,天然、半合成、人工合成高分子材料,（2）材料包括：,（3）举例：,天然高分子：海藻酸盐、环糊精合成高分子：树枝状大分子（Dendrimer),海藻酸盐（Alginic acid）,海藻酸钙凝胶粒的制备示意图,（1）能与二价金属离子（Ca2+)形成配合物凝胶（2）稳定存在，很好的生物相容性和黏膜靶向性（3）制备方法温和（4）可通过pH控制释放速度（同壳聚糖），具有小肠靶向性,特点：,成球后在药液中溶胀与海藻酸钠溶液混合直接包入,载药途径：,环糊精（Cyclodextran，CD),1） , , 环糊精： 分别由6，7，8个葡萄糖分子构成； 环糊精最为常用； 孔隙径：0.6 -1 nm,2）特点： 具有超微结构，呈分子状输运； 分散效果好，易于吸收； 释药缓慢，副反应低。,3） 环糊精结构式：,环糊精结构示意图,4） 环糊精在药剂中的应用, 增加药物溶解度，提高有效利用度如：难溶性药物：苯巴比妥、前列腺素E2、氯霉素等环糊精包合物，可增加药物溶解度，提高疗效。, 增加药物稳定性如：易氧化或水解的药物，维生素A，D，E，C等形成环糊精包合物，对光，热，氧化稳定性提高。, 防止挥发性成分的挥发如：三硝酸甘油，碘等制成环糊精包合物，可增加药物稳定性，减小贮存危险性。,6） 环糊精包载药物的缺点： 环糊精分子量较大，药物负载量低，一般 30%, 使液体药物粉末化如：维生素D、维生素E与环糊精的包合物，可制成散剂或片剂。, 减少刺激性，降低毒副作用如：抗癌药物，5-氟尿嘧啶，刺激性强烈，而其环糊精包合物，临床证明消化道吸收良好，血药浓度维持时间长，刺激性小，可减少呕吐等副作用。,1）树枝状大分子结构,树枝状大分子（Dendrimer）,2）特点：,精确纳米结构，G0G10代为1 13 nm高度枝化单分散性球形表面内部大量空腔低粘度、高溶解性、高反应性体积及形态可专一控制,乙二胺为核树枝状聚合物示意图,例如：,（1）一个引发核，具有Nc个反应官能团 如：NH3， NC = 3 C(CH2OH)4 , NC = 4（2）内层（G，代）由重复单元径向连接到 引发核心，具有Nb个新反应基团（3）外表面层具有终端官能团，G代树状物 端基数 Z =NCNbG,3）树枝状大分子显著特征,4）树枝状大分子作为靶向药物及基因载体,作为药物载体的树枝状大分子示意图,树枝状大分子作为基因载体具有的优势：,A）属于非生物材料，无免疫原性B）无遗传毒性和细胞毒性（与病毒载体不同）C）树枝状结构及表面电核分布，具有很高的基因 转移效率D）可介导外源基因在宿主细胞染色体DNA中的整 合，获得转基因的长期、稳定表达E）可保护转导基因不受机体血浆、各种补体及各 种酶的破坏F）具有抵抗或杀死某种病毒的作用（如：HIV病毒） 因此既可作为载体又可作为药物使用,纳米药物的制备方法,纳米药物制备图示：,原料,药物载体材料附加剂修饰剂：（抗体、配体等）,制备,纳米胶囊纳米球纳米胶束,纳米粒,纳米（微粒）药物的制备方法：,（1）粉碎法（基体式微粒药物）优点： 方法简单，粒径范围较大，可大批量生产缺点： 形状不规则，粒径分布太宽，制备纳米级 药物颗粒困难。,（2）聚集法：,气相、液相、亚稳态的无定型原子、分子、离子,平衡条件下的微粒、或化学反应凝缩成微粒,（3）喷雾干燥法：,药物、赋型剂或助剂,喷雾 / 快速干燥,药物微粒,（4）冷却造粒法：,优点：药物颗粒均匀，球形好，粒径分布窄,固态药物,加热 / 液化,喷雾 / 冷却,固态药物微粒,（5）高分子包囊法：,硫化床法 凝聚法 乳液及溶剂抽提蒸发法 乳液聚合法 界面聚合法 凝聚相分离法（天然高分子法）,1）硫化床法（1949年发明）,药粉高分子溶液,高速气流悬浮,喷出,干燥,纳米药物颗粒,2）凝聚法（沉淀法）,高分子药物溶液,电荷变化PH控制加入盐类非溶剂,搅拌,凝聚沉淀,分离,干燥,纳米药物,3）乳液及溶剂抽提-蒸发法,常用方法：乳液方法- W/O，O/W双乳液方法- W/O/W，O/W/O,常用乳化剂：聚乙烯醇、明胶、司班、吐温等,溶剂除去方法：,抽提法- 扩散快，呈多孔性包囊蒸发法- 扩散慢，呈光滑表面包囊,高分子药物微包囊双乳液（W/O/W）制备方法示意图,1. 药物水溶液2. 高分子有机溶液3. 油包水乳液4. 稳定剂水溶液5. 水包油包水乳液6. 水,双乳液（W/O/W）制备方法：,4）乳液聚合法,分散介质：水或有机相，重量6070,单体：乳液分散相，重量3040,乳化剂：重量0.25,常用乳化剂：硬脂酸盐阳离子表面活性剂,十二烷基酚醚聚氧乙烯,硬脂酸失水山梨酸醇酯,非离子型表面活性剂,聚合反应引发剂：重量0.11,过氧化物型自由基引发剂,氧化还原型引发剂,自组装微胶粒的乳液聚合过程示意图,5）界面聚合法,界面聚合过程示意图, 界面缩聚,L赖氨酸+血红蛋白+碳酸钠水溶液,毛细管针头注射器中,Na , NbL对苯二甲酰氯+环己烷+氯仿+四乙基氯化铵,380nm Na , NbL对苯二甲酰赖氨酸纳米药物胶囊,850V电压,0.012ml /min,界面,缩聚, 自聚反应,0.5ml氰基丙烯酸酯+药物,4ml矿物油+50ml乙醇,毛细管针头注射器中,0.5磷脂类表面活性剂 pH=6 水溶解中 （POLOXAMEX/08）,200300nm 纳米药胶囊,+,缓慢注射,搅拌下, 界面沉聚,聚乳酸 + 药物 + 苯甲酸苯酯 + 丙酮,毛细管针头注射器中,磷脂类非离子表面活性剂水溶液,230nm 纳米药物胶囊,缓慢注射,6）凝聚相分离法（天然高分子法）,天然高分子化合物（酪蛋白、明胶及多糖等）,在一定条件下（温度、盐析、非溶剂等）,凝聚形成微胶囊或纳米胶囊,纳米药物的应用,1） 抗肿瘤药物的载体,阿霉素广谱抗肿瘤药存在严重的心