双膦酸盐药剂科标准

长期治疗中的双膦酸盐选择,双膦酸盐药物的治疗地位和机理双膦酸盐的活性与疗效双膦酸盐的正确分类正确认识不同双膦酸盐不良反应如何选择正确的双膦酸盐,恶性肿瘤骨转移治疗目标与方法,治疗目标缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量预防或延缓骨相关事件的发生治疗方法对症支持治疗双膦酸盐药物治疗止痛药物治疗放射治疗外科治疗高钙血症的治疗,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识2008年版,双膦酸盐的作用机理对破骨细胞的作用,与骨基质结合,Courtesy of Mike Rogers 2005,双膦酸盐不同分类方式,伊替膦酸盐 （Etidronate） 1氯膦酸盐 （Clodronate） 10帕米膦酸盐 （Pamidronate） 100阿仑膦酸盐 （Alendronate） 10000伊班膦酸盐 （Ibandronate） 50000唑来膦酸盐 （Zoledronate） 100000,活性：达到临床疗效所需要的药物剂量 来源：通常以动物实验为依据(in vitro)疗效：药物在临床使用中的效果 来源：以患者症状、生化、影像指标为依据(in vivo),活性疗效,活性疗效,举例说明：B药1mg镇痛作用和A药10mg镇痛作用相同，B药效价是A药的10倍,A药 B药活性（效价强度） 1 10 等效剂量 1mg 0.1mg,活性疗效,举例说明：,糖 糖精活性（效价强度） 1 100 等效剂量 100 1服用舒适程度 好不好,不同活性双膦酸盐没有疗效差异,荟萃研究证实：不同分代和不同给药途径双膦酸盐没有疗效差异,Pavlakis N, Stockler M. Bisphosphonates for breast cancer (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.,正确的双膦酸盐分类,用药指南中对于分类的描述,MIMS疾病用药指南2008恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识2008年版,不同分类双膦酸盐安全性,注：-几乎无不良反应， -有不良反应， -有明显不良反应,MIMS疾病用药指南2008,双膦酸盐药物的毒性报告,(Australian Report April 2004),Australian Adverse Drug ReactionsBulletin Vol. 23 No. 2, April 2004,固令的不良反应发生率与OTC一致，远优于其它处方药双膦酸盐,为什么含氮类双膦酸盐不良反应发生率高？,不含氮 BP (eg, 固令)结合力低离解较高重结合低骨基质内扩散较多,含氮类 BP(eg, zoledronate)结合力高离解低重结合多骨基质内聚集明显,BP,BP,BP,BP,BP,BP,Russell et al, 2003.,双膦酸盐骨表面的结合与分离示意图,不同双膦酸盐不良反应的分析,含氮类双膦酸盐对肾功能的影响,在使用唑来膦酸盐的4.7个月中，肾功能下降停药后，肾功能部分恢复镜检：中毒性急性肾小管坏死(ATN),Kidney Int. 2003 Jul;64(1):281-9.,血清肌酐变化,氯膦酸盐（不含氮）良好的肾脏安全性,Pecherstorfer et al J Nuc med 1993;34:1039-1044,含氮类双膦酸盐唯一不可逆副反应颌骨坏死,报道病例,静脉制剂帕米磷酸盐唑来磷酸盐,口服制剂阿伦磷酸盐,高风险！,ONJ发生机制,由于人类颌骨骨转换速率最快，所以更易发生骨坏死 。其中下颌骨坏死占绝大多数(约23以上)，上颌骨占14，还有部分病例同时累及上、下颌骨。,BPs作用于血管内皮细胞,抑制内皮细胞分化诱导凋亡,内皮细胞损害后血栓的形成,营养骨的终小动脉发生闭塞,形成缺血性骨坏死(avascular osteonecrosis),双膦酸盐致ONJ的特点,1）时间越长，发病率越高。2）BPs种类与ONJ关系密切。3）停药不可逆,Dimopoulos:202例多发性骨髓瘤应用BPs发生ONJ时间39个月,未发生28个月。使用唑来磷酸1年发生率1，4年发生率14Dimopolulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A, et al. Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates: evidence of increased risk after treatment with zoledronic acidJ. Haematologica, 2006, 91(7):968-971.,2004年国际骨髓瘤基金开展调查：1203名患者，唑来磷酸引发的ONJ发病率为10，帕米磷酸ONJ的发病率4（P0.002），唑来膦酸引发ONJ的危险性显著高于帕米膦酸。而氯膦酸盐（固令）没有发现ONJ的报道Durie BG, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates J. N Engl J Med, 2005, 353(1):99-102.,双膦酸盐应用后下颌骨坏死的发生率,1203 patients (904 MM, 299 BC) in survey.Incidence of ONJ (6.2%) and suspected ONJ (6.4%),Durie et al, 2004.,国内发生的颌骨坏死,初发病时，右下颌骨骨组织坏死伴死骨形成,经抗炎治疗显示右下颌骨骨组织缺损,半年后复查X光片仍为右下颌骨骨组织缺损,图示病例：因多发性骨髓瘤接受每月一次的帕米磷酸，共44个月，拔牙后出现颌骨坏死。,双膦酸盐的正确选择,满足临床长期治疗的需求无严重不可逆不良反应患者使用方便不额外增加医生工作负担,临床用药治疗期间注意事项,WHO将肿瘤归类为慢性病，生活质量日益得到重视。慢性病的长期治疗要求药物有优秀的安全性。临床药学中