肝功能障碍患者合理用药周颖

肝肾功能不全患者的合理用药,药理学教研室讲师 周 颖,2,3,4,5,药物,肝脏肾脏与药物,肝脏代谢（失活）（活化）,肾脏排泄,胆道排泄,肝功能障碍药效增强药效降低,肾功能障碍药物蓄积,A,B,活性、毒性,活性、毒性不变,活性、毒性,药物代谢的作用将一种药转变成另一种(或几种)物质的过程,6,药物代谢的场所,肾,肝,肠,肺,7,8,肝脏疾病常见的原因,生物性因素病毒、细菌、寄生虫等 化学性因素工业毒物、抗生素、药物慢性酒精中毒 遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病等 免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等,营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等,9,肝功能不全（hepatic insufficiency）当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变。 肝性脑病严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊乱，又称为肝功能衰竭（hepatic failure）。,10,重点内容：肝功能障碍时的用药原则,Outline,11,二、肝功能障碍对药代动力学的影响,肝血流量下降侧支循环的建立蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄障碍,病理生理改变,药动学变化,吸收,分布,代谢,排泄,肝功能不全患者,12,具有“肝首过消除效应”的药物如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、 “他汀”类(生物利用度20%) 、硝苯地平、尼群地平(30%) 、利多卡因等,药物效应变化增强：1 多数口服药物生物利用度增加2 “肝首过效应（liver first pass effect) ”减小 药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至200%,13, 代谢,摄取 代谢消除 t1/2 药效增强、药物蓄积,肝功能不全对药动学最重要的影响环节,14,经代谢灭活的药物：肝脏疾病可能导致清除半衰期延长，引起药效增强或者毒性反应利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等经代谢活性增强的药物：肝脏疾病可能导致药效明显减弱泼尼松、可的松、维生素D3、环磷酰胺等某些具有活性代谢产物的药物：肝脏疾病可能导致药效相应减弱依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等,肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：,15,不同肝脏疾病对药代动力学的影响,16,严重肝病可以影响药物的浓度-效应反应，表现在：敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响肾衰风险增加：ACEI及非甾体类抗炎药引起,三、肝功能障碍对药物反应性/药效学的影响,肝性脑病患者苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷：血脑屏障功能减退；异常代谢产物（氨、硫醇、短链脂肪酸）使脑神经细胞敏感性增加；脑内抑制性神经递质受体（GABA）数目增加这类患者也不应使用巴比妥类和水合氯醛,镇静催眠药,17,严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝性脑病；类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用。,麻醉镇痛药：,抗凝药：,慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时VitK依赖的凝血因子合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增加。,18,肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：髓袢利尿剂反应低，效果差；宜采用保钾利尿药螺内酯：因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴奋性增加，诱发肝性脑病；不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血量减少，诱发肝昏迷。,利尿药：,19,四、肝功能不全时的6项用药原则,肝功能障碍对药物的影响主要是：在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低具有首过消除效应的药物：生物利用度增大蛋白结合降低、游离药物浓度升高药物胆汁排泄减少、减慢Cmax和AUC增大药物的血浆半衰期延长,药效增强、体内蓄积,20,原则一：尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物，避免肝脏功能的进一步损害,21,不宜使用疗效不确定的“保肝药”，而加重肝脏消除负担宜停止用药，充分卧床休息,原则二：精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物,22,肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用泼尼松龙和氢化可的松，避免使用泼尼松和可的松： 泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效环磷酰胺无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为磷酰胺氮芥才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用依那普利活性低肝内水解成二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的10倍以上,原则三：避免选用经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用活性母药,23,必须使用对肝脏有毒性的药物时：应进行严密的生化监护 抗结核治疗药物利福平、异烟肼都有肝损害，应定期检查肝脏功能（转氨酶、胆红素等） 必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量中度肝硬化患者术中及术后使用吗啡、芬太尼等麻醉镇痛药时，剂量应减半,原则四：评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药,24,考虑蛋白结合率的影响 血药浓度测定值：全血浓度，肝功能损害游离药物某药的正常蛋白结合率99%，某肝硬化患者TDM测得全血浓度为A，则推测的游离药物浓度为1%A。而该患者实际蛋白结合率98%，实际游离药物浓度为2%A，比预计值增加一倍考虑活性代谢物的影响 降压药： 氯沙坦 E3174/羧酸代谢产物 (活性是母药的1040倍),原则五