格列汀药物与列格列汀特点

格列汀类药物与列格列汀特点,黄仲义2015.10,抗糖尿病药物进展与基本特征,上世纪20年代前糖尿病治疗药物处于待开发年代，上世纪20年代胰岛素临床应用开创了糖尿病药物治疗新纪元 近一百年来，糖尿病治疗药物迅速发展，基本可归纳为4大方法,替代治疗：各种胰岛素类补充治疗：各种促必剂问世与应用增敏治疗：包括双肽类及噻唑烷酮类靶向治疗：格列汀类与格列欣类问世与临床应用,2型糖尿病病因,细胞反馈调节葡萄糖稳态,不同状态下胰岛细胞和胰岛素敏感组织之间的反馈环,Kahn SE, et al. Lancet.2014 Mar 22;383(9922):1068-83.,胰岛素敏感,胰岛素反应,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗,胰岛素反应增强,胰岛素反应减弱,胰岛,脂肪组织,肝,肌肉,基于糖尿病病因开发的新药,朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.2011.1-2Grunberger G. The need for better insulin therapy. Diabetes Obes Metab.2013 Mar;15 Suppl 1:1-5.,1920,2015,基于肠促胰素治疗药物的两种机制,DPP-4抑制剂,DPP-4分解GLP-1和 GIP,GLP-1类似物,激活GLP-1和GIP,胰腺,细胞,细胞,肝,葡萄糖,Kiefter TJ, Habener JF. EndocrRev. 1999;20(6):876-913.Drucker DJ. The Diabetes Educator. 2006;32(suppl. 2):65S-71S.,引 言,格列汀类作为2型糖尿病治疗药物问世至今将近10年。现临床应用品种如下：西格列汀（2006）维格列汀（2007）沙格列汀（2009）阿格列汀（2010）利格列汀（2011）,西格列汀1,美国：批准上市(2006年)欧洲：批准上市(2007年)日本：批准上市(2009年)中国：批准上市(2010年),维格列汀2,美国：未获批准欧洲：批准上市(2007年)日本：批准上市(2010年)中国：批准上市(2011年),沙格列汀4,美国：批准上市(2009年)欧洲：批准上市(2009年)中国：批准上市(2011年),利格列汀5,阿格列汀3,美国：提交申请(2009年)日本：批准上市(2010年),（一）DPP-4抑制剂的分子结构已上市的DPP-4抑制剂,2011年月欧洲获批,2011年月美国获批,2013年3月中国获批,已上市五种格列汀分子结构,已上市五种格列汀骨架比较,一、氨基酰类（拟肽类）,2、-氨基酰类,二、尿嘧啶类（非拟肽类）,维格列汀,沙格列汀,西格列汀,利格列汀,阿格列汀,1、-氨基酰类,Source: US prescribing information,每日给药一次的靶向治疗化合物的关键性药学特点,药动学特点差异,化学结构与抑制机制,五个格列汀均为竞争性可逆抑制剂，且对DPP-4均有高亲和力，抑制常数均在nanomolar级但不同结构具有不同结合方式西格列汀、阿格列汀和利格列汀为非共价结合维格列汀、沙格列汀为二步过程，形成可逆共价酶-抑制剂复合物慢速抑制剂结合慢速抑制剂介离使酶活性和非活性间有一缓慢平衡，此特性可解释短半衰期维格列汀和沙格列汀具有抑制DPP-4长效作用 Diabetes,Obesily and metabolism, 13; 7-18, 2011,12,DPP-4抑制剂具有不同的结合模式,1. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.2. J Med Chem.2007; 50; 2297-2300.,沙格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图,维格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图,维格列汀和沙格列汀与Ser630发生共价结合,Ghate M,et al. Mini Rev Med Chem. 2013 May 1;13(6):888-914.Nabeno M,et al. Biochem Biophys Res Commun. 2013 May 3;434(2):191-6.,维格列汀,沙格列汀,能够提供共价键的部位,与Ser630发生共价结合,“包含Ser630在内的S1口袋在DPP-4，DPP-8以及DPP-9中高度同源，与Ser630发生共价结合可能会导致药物对三种酶的选择性差“,DPP-4抑制剂对于DPP-4的选择性有所差异,1. Baetta R, et al. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.2. Indian J Endocrinol Metab.2011 Oct-Dec;15(4): 298308.,对Ser630的共价结合降低了对DPP-4的选择性,针对DPP-4活性位点的SBDD设计使利格列汀具有最高的DPP-4选择性,在非选择性DPP-4抑制剂的药物毒理学研究中，副反应的发生与抑制DPP-8和DPP-9的活性相关,Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 888-914,DPP-8,DPP-9在人体内的分布和生理作用,15,动物试验中抑制DPP-8、DPP-9与免疫毒性相关,Diabetes,2005;54:2988-2994,为了确定DPP-4抑制剂的选择性对糖尿病治疗的重要性，分别检测选择性的DPP-4抑制剂，DPP-8/9抑制剂在大鼠(10, 30, 100 mg/kg/d治疗2周)和狗(单一剂量10mg/kg)模型上的毒性反应:,选择性相对较低的维格列汀和沙格列汀在临床前期研究中观察到猴出现溃疡和坏死性皮肤损伤,Reviwer:Fred Alavi,Ph.D. NDA No.22-350,Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467. Drug Design, Development and Therapy 2013:7 9891001,DPP4抑制剂药代动力学特点,DPP-4抑制剂在肝功能不全患者中的使用有所差异,肝功能不全患者不推荐使用维格列汀,*AUC：血药浓度-时间曲线下面积，反映进入人体循环药物的相对量。,有研究显示：维格列汀100mg QD给药时转氨酶升高（ALT或AST正常值上限3倍）,各产品说明书Blonde L, et al. Diabetes Obes Metab.2009 Oct;11(10):978-86.,欧唐宁与DPP-4精准结合，选择性更高,欧唐宁属于小分子化合物（分子量：473 Da），相较DPP-4酶（分子量：85,400 Da）小很多基于欧唐宁和DPP-4酶的分子结构，欧唐宁可与酶活性中心完美契合,Source: Adapted from Eckhardt M, et al. J Med Chem. 2007;50:6450-6453.,利格列汀药效学（一）,欧唐宁在同类药物中对DPP-4抑制作用最强,Thomas et al, J Pharmacol Exp Ther. 2008;325(1):17582,IC50=half maximal inhibitory concentration 50% 最大抑制浓度,欧唐宁具有最小剂量浓度达到同等的半大抑制率,利格列汀药效学（二）,欧唐宁对DPP-4的选择性高 相较于DPP-2,8,9,1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:13351343.2. Demuth HU, et al. Biochim Biophys Acta. 2005;1751:3344.Modified from Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:718.,22,利格列汀药效学（三）,欧唐宁被快速吸收并在3小时内达到最大的DPP-4 抑制作用 单剂量的欧唐宁已经能提供24小时80% 的DPP-4 抑制作用在给药后25天即可达到血浆的稳态水平，提供95%的DPP-4抑制作用,欧唐宁提供长达24小时持续的DPP-4抑制作用,Heise et al., Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):78694,DPP4 抑制率,第1天,第12天,给药后的时间(小时),2型糖尿病,利格列汀药效学（四）,欧唐宁降低HbA1c达1.2%*,1. 控制较差 = 基线 HbA1c 9%. 2. FAS (LOCF).3. Owens DR, et al. Diabetic Med. 2011;28:13521361.,欧唐宁+二甲双胍+磺脲类p 0.0001,HbA1c 变化 (%),平均基线水平 HbA1c ,n,9.4,136,48,9.4,*在基线 HbA1c 9%-10%的患者中，HbA1c下降更显著13,-1.2%,24,利格列汀药效学（五）,欧唐宁强效平稳降低HbA1c,欧唐宁降糖作用平稳持久达102周#,Gomis R et al. Int J Clin Pract. 2012 Rug;66(8):731-740,102周HbA1c自基线的变化,6,12,18,24,30,42,54,0,66,78,90,102,1490,1463,1440,1427,1310,1221,1115,1531,1031,952,898,853,n =,与基线相比HbA1C的改变(%),安慰剂对照，双盲,开放标签延伸期,102周后，HbA1c下降0.8%（基线HbA1c=8.1%）,治疗持续时间（周）,0.8,0.0,-1.0,#来源于4项随机对照研究结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据,利格列汀药效学（六）,欧唐宁降低HbA1c 不受年龄影响#, 50岁,5164 岁,6574 岁, 75 岁,0.58*,0.68*,0.60*,0.77*,校正的24周时自基线HbA1C平均变化（%）,*p = 0.0013，*p 5 年,*p 0.0001与基线相比,校正的24周时自基线HbA1C平均变化（%）,-0.54*,-0.61*,-0.68*,#来源于三项Pooled Analysis结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据,27,【中国适应症】 利格列汀与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食控制和运动，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。,利格列汀药效学（八）,欧唐宁降低HbA1c不受肾功能影响#,Poster:953-P, American Diabetes Association 72nd Scientific Session, June 8-12,2012,Philadephia,USA.,30 to 50 mL/min,50 to 80 mL/min, 80 mL/min,校正的24周时自基线HbA1c平均变化（%）,0.7*,*p 0.05, *p 267,西格列汀,219,沙格列汀*,10.1,利格列汀,0.35,血液循环中的游离的DPP-4抑制剂的日均浓度（nmol）,Source: Schernthaner G.et al. Diabetes Obes Metab. 2012 ；14：470478,较低的游离药物浓度，加之对DPP-4的较高的选择性有助于避免“靶外”效应的产生。,利格列汀在同类药物中游离药物浓度最低,*计算获得的沙格列汀的数值是较为保守的，因为该药的主要活性代谢产物相较母体化合物的血浆暴露量高出2倍至7倍。,经肾脏排出的比例,所有其他DPP-4 抑制剂均主要经肾脏排出*所有其他DPP-4 抑制剂均需要在肾功能受损时调整剂量,无需剂量调整,60-71,阿格列汀5,沙格列汀4,维格列汀3,西格列汀2,87,利格列汀1,* 目前全球上市的DPP-4抑制剂数据来自多个临床研究，包括代谢产物和未变化的药物；单剂量给药后排出的14C标记的药物,利格列汀具有独特的非肾排除途径,%,%,%,%,%,1. 利格列汀中国说明书2. 西格列汀中国说明书3. 维格列汀中国说明书4. 沙格列汀中国说明书5. 阿格列汀中国说明书,利格列汀是目前唯一在肾功能受损（RI）患者中也无需进行剂量调整的DPP-4抑制剂,估计肌酐清除率通过Cockcroft-Gault公式进行计算 缺少有关90%置信区间的信息 n 人数, 维格列汀组未获得有关90%置信区间及基于肌酐清除率的RI定义的信息。 Source: Graefe-Mody U, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:939946.,利格列汀对肝功能受损患者无需调整剂量,1. 参照Child-Pugh分类。 2. 以24小时为间隔给予6剂利格列汀5mg.3. 未测定；相关数值来自单剂药代动力学模型Graefe-Mody U, et al. Br J Clin Pharmacol. 2012; 74(1): 75-85,利格列汀在伴有轻度、中度和重度肝功能受损的患者中的暴露量1（平均 AUC）,单剂给予5 mg,相较肝功能正常者的暴露量增加倍数,正常 (n = 8),1.00,重度 (n = 8),中度 (n = 9),轻度 (n = 7),肝功能受损组,相较肝功能正常者的暴露量增加倍数,正常 (n = 8),1.00,重度3 (n = 8),中度 (n = 9),轻度 (n = 7),肝功能受损组,稳态2,利格列汀在不同肝功能不全患者中对DPP-4酶的抑制,图2不同肝功能情况的患者单次口服5mg利格列汀后对DPP-4酶的平均抑制。正常肝功能（n=8） ；轻度肝功能不全（n=8） ；中度肝功能不全（n=9） ；严重肝功能不全（n=8）,DPP-4酶抑制（与基线相比的百分比%）,利格列汀和其他P-gp底物之间无直接药物相互作用（1/2）,P-gp在利格列汀生物利用度方面所发挥的影响目前认为利格列汀通过被动吸收透过肠道上皮，并通过P-gp活性排泄进入到消化道管腔中1利格列汀的生物利用度可能受到其疏水性和 P-gp活性的影响能影响P-gp的药物可能会影响到利格列汀的生物利用度。体内研究已经证实利格列汀属于P-gp 底物2,Source: 1. Adapted from Matheny CJ. Pharmacotherapy.2001;21(7):778 796. 2. Linagliptin SPC (EMA).,P-gp,药物分泌,消化道管腔,细胞内部,组织,利格列汀和其他P-gp底物之间无直接药物相互作用（2/2）,Source: 1. Linagliptin SPC (EMA).,利格列汀与影响药物相互作用的CYP和P-gp,代谢仅为少量利格列汀的消除途径无活性代谢产物体外研究显示，利格列汀是CYP3A4轻度到中度抑制剂体内研究显示，利格列汀不是CYP3A4诱导剂体内研究显示，利格列汀不是P-糖蛋白（P-gp）抑制剂体内研究显示，利格列汀不是P-gp诱导剂利格列汀是P-gp 的底物,Source: US prescribing information.,利格列汀不与临床常用药物发生相互作用,来源：中国处方信息,利格列汀不会与下列药物发生具有临床相关性的药物相互作用,. 常用的口服降糖药物 二甲双胍 格列本脲 吡格列酮,. 常用的心血管药物 地高辛 华法林 辛伐他汀,利格列汀 从药理到临床,药理特性,临床相关,药效高,小剂量(5 mg once daily)小片剂 (8 mm)