镇静催眠药与抗癫痫药

,药物化学,第四章 镇静催眠药和抗癫痫药,Sedative hypnotic drugs and antiepileptic drugs,掌握苯二氮 类药物的结构特点及构效关系；地西泮、奥沙西泮、三唑仑、艾司唑仑、佐匹克隆、苯妥英钠，卡马西平，奥卡西平、普罗加比，丙戊酸钠、加巴喷丁、氨己烯酸和托吡酯的名称、结构、理化性质和药理作用。 熟悉镇静催眠药、抗癫痫药的主要结构类型；硝西泮、咪达唑仑、阿普唑仑、唑吡坦、丁螺环酮、苯巴比妥、乙琥胺和扑米酮的结构和主要用途。了解-氨基丁酸类似物的研究概况。,学习目标,第一节 镇静催眠药,镇静催眠药 （sedative-hypnotics）对中枢神经系统（central nervous system，CNS） 有普遍抑制作用，能引起安静和近似生理性睡眠状态的药物。这类药物在小剂量时可缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪起到镇静作用，中等剂量时对CNS抑制较深，能促进和维持近似生理性睡眠的催眠作用；,一、苯二氮 类二、非苯二氮 类,根据化学结构分类：,20世纪60年代初发展起来的镇静催眠药，有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，毒副作用较小，安全范围大，临床上已成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。临床常用苯二氮 类镇静催眠药物有地西泮、氯硝西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、三唑仑等。,一、苯二氮 类药物,镇静催眠药长期应用，几乎都可产生耐受性和依赖性，突然停药时可引起戒断综合征，多数属于国家特殊管理的第二类精神药品。因此镇静催眠药的处方、使用、保管必须严加管理，临床应用时要严格控制药量，避免长期应用。,地西泮（diazepam）,化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮 杂 -2-酮（7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-pheny-2H-1,4-benzodiazepin-2-one），又名苯甲二氮 ，安定。白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味微苦。易溶于丙酮，氯仿，溶解于乙醇，几乎不溶于水。mp.130134，pKa 3.4 。,口服吸收完全，生物利用度76%，0.51.5小时血药浓度达峰值，410天血药浓度达稳态，半衰期为2070小时，血浆蛋白结合率高达95%以上。,地西泮吸收,主要在肝脏代谢，发生N-去甲基，C-3位氧化，苯环酚羟基化，氮氧化合物还原，1、2位开环等，代谢产物为去甲西泮（nordazepam）和替马西泮（temazepam）等，进一步可代谢成为奥沙西泮（oxazepam）。3位碳的羟化代谢物可与葡萄糖醛酸结合由肾脏排出体外。,地西泮-体内代谢,活性代谢产物奥沙西泮和替马西泮已被开发成新药上市，这两个代谢物催眠作用较弱，副作用小，半衰期短，适用于老年人和肝肾功能不良的使用者。,本品为地西泮体内活性代谢物，药理作用与地西泮相似但较弱，副作用较少。用于治疗焦虑症以及失眠和癫痫的辅助治疗。,奥沙西泮（ oxazepam）,本品为长时或多次用药常有母体药物及其代谢产物在体内蓄积，有的活性代谢物可以在血液内维持数天甚至数周，停药后消失很慢。,地西泮作用特点,核磁共振研究证实，本品有二种可能的构象，船式构象a和b，室温下这两种构象容易发生转换。当取代基处于平伏键时对映体a比b稳定，对受体的亲和力强。所以，七元亚胺-内酰胺环的构象决定与受体的亲和力。,地西泮的两种构象,用于镇静、催眠、抗焦虑、还用于中枢性肌肉松弛、抗癫痫和抗惊厥；常见的不良反应有嗜睡，头昏、乏力等；药物过量宜尽早对症治疗，还可应用苯二氮 受体拮抗剂氟马西尼（flumazenil）解救长期连续用药可产生依赖性和成瘾性；突然停药可出现戒断症状，表现为激动或忧郁，精神病恶化，甚至惊厥等。,地西泮药理作用,。,构效关系,化学名为6-苯基-8-氯-4H-1,2,4-三氮唑4,3-a1,4苯并二氮杂 （8-chloro-6-phenyl-4H-1,2,4triazolo4,3-a1,4benzodiazepine），又名为舒乐安定。白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味微苦。易溶于醋酐或氯仿，在甲醇中溶解，在乙酸乙酯或乙醇中略溶，几乎不溶于水中。mp.229232。,艾司唑仑（estazolam）,苯二氮zaozi001受体激动剂，可以促进GABA与GABAA受体结合产生中枢抑制作用。可通过影响边缘系统中苯二氮zaozi001受体的功能而起到抗焦虑作用。,艾司唑仑作用机理,口服吸收较快，3小时血药浓度达峰值，23天血药浓度达稳态。半衰期为1024小时，血浆蛋白结合率约为93%。经肝脏CYP450催化代谢，产物有4-羟基艾司唑仑和4-羟基艾司唑仑，经肾排泄。可通过胎盘，可分泌入乳汁，孕妇及哺乳期妇女慎用。,艾司唑仑吸收与代谢,具有苯二氮 类药物的通性，其硫酸溶液置紫外光灯（365nm）下检视，呈天蓝色荧光。在酸性、室温条件下，5、6位的亚胺键可水解开环，碱性条件下则能可逆性环合。,艾司唑仑理化性质,具有镇静催眠、抗焦虑和抗惊厥等作用，其代谢稳定性、与受体的亲和力及药理活性比一般的苯二氮zaozi001类药物强。不良反应少，偶见疲劳、乏力、嗜睡和头昏等，大剂量时可导致共济失调和震颤，有较轻的药物依赖性，长期应用后停药，可能发生停药综合症。,艾司唑仑药理作用,李先生由于工作环境的改变导致了失眠，向药师咨询选用下列的药物进行治疗。请推荐使用下列的四种药物的哪一种？说明理由。,案 例,上述四种药物都是苯氮 类药物，在C-7或C-2上引入吸电子取代基能增强活性，在1-位上以长链烃基取代，可延长作用时间。而当4、5位间的双键被饱和或骈入四氢 唑环，可增加镇静和抗抑郁的作用。三唑仑（4）的作用较强，是奥沙西泮（2）的几十倍，1、2位骈入了三氮唑环，增加了药物的稳定性和与受体的亲和力，从而增强了药物的生理活性，所以用最后三唑仑（4）最好。,分 析,在20世纪60年代以前，临床上主要应用于治疗失眠症。 由于这类药物治疗指数较低，易产生耐受性和依赖性，药物之间相互影响较大，毒副作用较多，目前这类药物在镇静催眠等方面应用较少了，主要用于抗惊厥、抗癫痫和麻醉及麻醉前给药（相关内容见本章第二节抗癫痫药物）。,二、非苯二氮 类药物,阿吡坦 alpidem,新型非苯二氮 类镇静催眠药物,本品对I受体亚型仅有部分激动作用，内在活性低，几乎不具有镇静及肌肉松弛作用。口服吸收迅速，1.5-2小时达血药峰值，半衰期18小时，生物利用度30%50%，血浆蛋白结合率为99%。在体内广泛代谢，发现3种活性代谢物，药动学与母体相似。,唑吡坦(zolpidem),本品迅速从肠胃道吸收，0.53小时达血药峰值，口服生物利用度70%。血浆蛋白结合率为92%，肝的首过效应为35%。治疗剂量范围内呈线性药代动力学反应，可通过血脑屏障，半衰期为2.4小时，代谢产物无活性。,扎来普隆(zaleplon),本品起效快作用时间短，无明显宿醉作用、反跳性失眠及戒断症状。达峰时间大约1小时，半衰期为1小时，给药一次/天，没有药物积累，在治疗范围内，药代动力学是与剂量成比例。,化学名为4-甲基-1-哌嗪甲酸-6-（5-氯-2-吡啶基）-6,7-二氢-7-氧代-5H-吡咯并3,4-b吡嗪-5-基酯又名唑吡酮。白色至淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦。易溶于SOMe2或CHCl3, 较易溶于冰醋酸或无水醋酸，难溶于甲醇、丙酮或乙腈，极难溶于乙醚或异丙醇，几乎不溶于水，mp.178.0。,佐匹克隆（zopiclone）,分子中具有手性碳原子，可形成一对对映体S-佐匹克隆和R-佐匹克隆。S-佐匹克隆的活性强于消旋佐匹克隆和R-佐匹克隆。艾司佐匹克隆是本品的S-异构体，于2004年12月用于临床。研究表明，艾司佐匹克隆对中枢苯二氮 受体的亲和力比佐匹克隆强50倍 。,佐匹克隆光学异构体,口服吸收迅速，1530分钟起效，1.52.0小时可达血药浓度峰值，生物利用度为80%。可迅速分布于全身，也可通过血脑屏障。血浆蛋白结合率约为45%，消除半衰期约5小时，连续多次给药无蓄积作用。,佐匹克隆吸收,在体内的主要代谢产物为有活性的N-氧化物和无活性的N-脱甲基物。代谢产物和5%原形药物最后从肾脏随尿排出。,佐匹克隆体内代谢,环吡咯酮类化合物，属于非苯二氮 类镇静催眠药，作用于苯二氮 受体，但结合方式与苯二氮 类药物不同，为1受体亚型的完全激动剂，具有很高的内在活性。,佐匹克隆作用机理,有镇静催眠、抗焦虑和肌肉松弛作用，适用于各种因素引起的失眠症，包括时差、工作及手术前焦虑导致的失眠等。速效催眠药，能延长睡眠时间，提高睡眠质量，减少夜间觉醒和早醒次数。不良反应偶见嗜睡、口苦、口干、肌无力和健忘等。长期服药后突然停药会出现戒断症状，服用过量可引起过度睡眠，本品毒性低。不良反应较苯二氮 类轻。服用本品时应绝对禁止摄入酒精饮料，连续用药时间不宜过长，15岁以下儿童不宜使用本品，孕妇慎用。,佐匹克隆作用与不良反应,一些酰胺结构的杂环化合物，如甲乙哌酮、 甲丙氨酯 、甲喹酮、甲氯喹酮、格鲁米特等可作为镇静催眠药。,酰胺结构的杂环化合物,有一些内源性促睡眠物质，如褪黑素松果体分泌的主要激素，用于为睡眠节律障碍，能使入睡和进入睡眠第二阶段时间缩短，不影响REM（rapid eye movements，快速眼动）期，有助于改善失眠症催眠，作用机制尚不清楚。,促睡眠物质褪黑素,镇静催眠药物的急性中毒很常见，蓄意自杀或误服较大剂量时均可发生急性中毒。药物过量中毒以苯二氮 类药物最多。这些药物目前尚无特异的解毒剂，主要是对症支持治疗，特别是呼吸支持，其次是对心血管系统的支持治疗。总的治疗原则与一般药物中毒的处理原则相同。如为口服药物引起的应常规洗胃、导泻，巴比妥类中毒可用碱性利尿剂以提高对药的清除。严重中毒或常 规治疗无效者可用透析治疗。,知识链接 镇静催眠药物中毒的救治措施,第二节 抗癫痫药,癫痫（epilepsy）的病理特征是大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性地高频放电，并向周围扩布，导致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调综合症，是一种慢性、反复性、突然发作性大脑功能失调性疾病。临床特征为运动、感觉、意识、行为和自主神经等不同程度的障碍。根据临床表现和脑电图特点，将癫痫发作分为：部分性发作、强直阵挛性发作（大发作）、失神性发作（小发作）、精神运动性发作和癫痫持续状态。抗癫痫药物的主要用途是预防和控制癫痫发作。,巴比妥类药物（苯巴比妥）,抗癫痫的药物分类,乙内酰脲类药物（苯妥英钠）,二苯并氮 类药物（卡马西平）,-氨基丁酸类药物（普罗加比等）,脂肪羧酸及其他类药物,5,抗癫痫药物的作用机制大致与四方面靶点有关：与离子通道有关，可以阻断电压依赖性的Na+通道，降低和防止过度放电。通过提高脑内组织受刺激的兴奋阀，从而减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作。与氨酪酸（GABA）系统调节有关，部分为-丁酸转移酶抑制剂，可延长GABA失活过程。使GABA含量增加。对异常钙信号调节，GABAB与惊厥的发作频率有关，GABAB受体通过蛋白及第二信使与钙通道相连，通过对钙离子的第二信使的调节，抑制癫痫的发作频率。,知识链接抗癫痫药物可能的作用机制,基本结构及分类,一、巴比妥类,巴比妥酸（丙二酰脲）5位亚（次）甲基上的两个氢原子被烃基取代的衍生物。,在空气中稳定，具酸性，可与氢氧化钠成盐作为注射药。但易受空气中的CO2影响而析出本类药物的固体。钠盐水溶液不稳定，易开环脱羧，受热分解生成双取代乙酸钠和氨。水解反应速度及产物与pH及温度有关，随着pH及温度的升高，水解加速。为了避免水解失效，故注射剂不能预先配制进行灭菌加热，须制成粉针剂临用时溶解。,巴比妥类理化性质,目前认为本类药物可与GABA受体-氯离子通道大分子表面的特定位点作用，形成复合物，通过影响与GABA偶联的氯离子通道的传导而发挥作用。,巴比妥类作用机制,在肝脏进行，代谢产物亲脂性降低，从而减少进入中枢神经，影响药效的发挥。代谢速率随取代基而异。一般来说，5,5-位的双取代基若为烷基，则氧化为醇类；若为苯基或者不饱和烃基，则氧化开环成酚或者二醇；饱和烷烃或苯基在体内代谢不易，多数以原药排出，所以作用时间长。如苯巴比妥代谢后生成对羟基苯乙基巴比妥，而排出体外，占原药的11%25%。,巴比妥类体内代谢,本类药物可开环代谢，1,6开环为酰脲；或者1,2开环为酰胺类。,巴比妥类体内代谢,本类药物的镇静、催眠作用强弱和快慢与药物的离解常数pKa和脂溶性有关，作用时间的长短与5,5-位的双取代基在体内代谢过程有关。药物的离解常数pKa可用下列公式计算，其中pH以生理pH7.4计算。,一般来说，未离解的药物分子较其离子型较易透过血脑屏障发挥作用，在生理pH7.4条件下，巴比妥类药物在体内的离解程度不同，透过细胞膜和通过血脑屏障进入脑内的药物的量也有差异，表现在药物的作用强弱和快慢也就不同了。,以丙二酸二乙酯为原料，在5位引入不同的取代基R1和R2后，再与脲和硫脲环合得到。如果引入的取代基是大小不同一般先引入大的取代基后再引入小的取代基。以增加中间体的产量，提高质量。,巴比妥类药物合成方法,巴比妥类药物构效关系,结构改造而得到的抗癫痫药物,二、乙内酰脲类药物及其类似物,苯妥英钠 (phenytoin sodium),化学名为5,5-二苯基乙內酰脲钠盐（5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione sodium），又名大仑丁钠 白色粉末，无臭，味苦，可溶于水（1：66）、乙醇（1：10.5），几不溶于乙醚和氯仿。钠盐具有吸湿性，露置吸收空气中的CO2而析出游离的苯妥英，呈现混浊，苯妥英可产生酮式和烯醇式的互变异构而显酸性，pKa 8.3。,本品水溶液呈碱性，本品及其水溶液都不稳定，可发生水解反应。为了避免水解失效，本品注射剂不能预先配制进行灭菌加热，须制成粉针剂临用时溶解。,苯妥英钠理化性质,抗癫痫作用机制尚未阐明。一般认为具有膜稳定作用，能降低细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，减少Na+和Ca2+的内流，提高兴奋阈，抑制病灶高频放电的扩散。,抗癫痫作用机制,口服吸收慢不规则，碱性强不宜肌注，癫痫持续状态可静注给药，412小时血药浓度达峰值，血药浓度个体差异大，受食物的影响。口服生物利用度约为79%，血浆蛋白结合率为85%90%，半衰期为742小时，。有效血药浓度为1020mg/L，血药浓度超过20mg/L时易产生毒性反应。药物达饱和后，即使是增加很小的剂量，血药浓度都会呈非线性急剧增加，有中毒的危险。用药时应监测血药浓度，停药时应逐渐减量，以免癫痫发作加剧，甚至出现癫痫持续状态。存在个体差异及饱和代谢动力学特点，用药时应注意剂量个体化。,苯妥英钠体内吸收,在肝脏由肝药酶羟基化代谢，已知产生的四种代谢产物分别为4-羟化物、3-羟化物、3,4-二羟化物和3,4-二氢二醇化物，代谢产物均无活性，最后与葡萄糖醛酸结合经肾脏排出体外，约20%以原形由尿排出。代谢途径如下。,苯妥英钠体内代谢,癫痫大发作和局限性发作的首选药，对小发作无效，也可用于治疗三叉神经痛。可引起胃肠道反应，长期应用可引起牙龈增生及神经系统反应等，还可影响造血系统。诱导肝酶加速其他药物代谢，如本品与皮质激素、洋地黄类、口服避孕药或三环抗抑郁药合用时，可降低这些药物的疗效。本品与丙戊酸钠合用时可产生蛋白结合竞争作用。,苯妥英钠作用和不良反应,卡马西平 （carbamazepine）,三、二苯并氮 类药物,化学名为5H-二苯并b,f氮杂-5-甲酰胺（5H-Dibenzb,fazepine-5-carboxamide）又名酰胺咪嗪。本品结构特征为共轭体系，具有多晶型，其乙醇溶液在238与285nm波长处有最大吸收，在285nm波长处的吸收系数E1%1cm为490，吸收度为0.470.51。,本品加硝酸共热几分钟后即变成橙色。干燥状态较稳定，其片剂易吸潮形成二水合物而使表面硬化，致使溶解和吸收困难，药效降至原来的1/3。本品长时间光照，固体表面由白色变橙色，部份成二聚体和10,11-环氧化物。,卡马西平理化性质,本品有膜稳定作用，能降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性， 从而降低细胞的兴奋性，延长不应期。也可能增强GABA的突触传递功能。但抗惊厥的机制尚不清楚，类似苯妥英，对突触部位的强直后期强化的抑制，限制致痫灶异常放电的扩散。也可抑制丘脑前腹核内的电活动。,卡马西平作用机制,本品口服可从胃肠道吸收，由于水溶性差，故吸收较慢且不规则，吸湿后变成二水合物使药物溶解和吸收更困难。干燥和室温较稳定，光照会发生二聚和在10、11位发生环氧化反应。,卡马西平吸收,在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，部分自粪便排出，其初级代谢物carbamazepine的10、11位环氧化物也具有抗癫痫活性。,卡马西平体内代谢,由5H-10,11-二氢二苯并b,f氮杂为原料，经5位氯甲酰化、10位溴代、消除、胺化等一系列反应而制得。,卡马西平合成,第一个用于临床的二苯并氮 类（又称亚芪胺类）药物，用于其他抗癫痫药物无效的成年人精神运动性癫痫大发作、局部性发作或和继发性全身发作等。常见的不良反应有视力模糊或复视。化学结构上与三环类抗抑郁药相似，可能会激发潜在精神病以及老年人的精神紊乱或激动不安。可致甲状腺功能减退，大剂量时可引起房室传导阻滞应控制剂量。心肝肾功能不全者及初孕妇、授乳妇女忌用，青光眼、心血管严重疾患及老年慎用，定期查血、肝功能及尿常规。,卡马西平作用与不良反应,在卡马西平的10位引入酮基可以得到奥卡西平（oxcarbazepine）。它是卡马西平的10-酮基衍生物，可降低细胞膜对Na+、Ca2+的通透性，增强GABA的抑制功能，对边缘系统脑部癫痫样放电有选择性的作用，主要用于治疗部分性或全身性癫痫发作。,卡马西平结构修饰,-氨基丁酸（GABA）为中枢抑制性递质，-氨基丁酸类药物具有与GABA的类似结构，可通过抑制GABA氨基转移酶的活性，或为GABA的前药，在体内释放GABA，提高脑中GABA的浓度等机制发挥抗癫痫作用。其中有些药物具有毒性小，不良反应小的特点。,四、-氨基丁酸类药物,常用的GABA类似物,普瑞巴(pregabalin),加巴喷丁(gabapentin),氨己烯酸(vigabatrin),GABA受体激动剂，能阻断电压依赖性钙通道减少神经递质的释放，用于治疗外周神经痛及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。,但不与GABA受体相互作用，通过影响GABA释放及合成，从而使GABA浓度增加，控制癫痫发作。,GABA氨基转移酶抑制剂，不可逆地抑制GABA氨基转移酶，增加GABA浓度，抑制脑皮质高度异常放电，减少癫痫发作。治疗顽固性儿童癫痫发作。,普罗加比 （progabide）,化学名为4-（4-氯苯基）（5-氟-2-羟基苯基）亚甲基氨基丁酰胺4-（Z）-（4-氯苯基）-（3-氟-6-氧代-1-环己-2,4-二烯亚基）甲基氨基丁酰胺（(E)-4-(4-chlorophenyl) (5- fluoro-2-hydroxylphenyl) methyleneamino)butanamide）。本品易溶于水，在酸碱条件下，室温可水解生成二苯甲酮衍生物和-氨基丁酰胺，pH67较稳定。,拟GABA药物，可直接激动GABA受体而发挥作用，结构特征如下。制成酯类前药可以使药物的脂溶性增加，易于透过血脑屏障在中枢发挥作用。,口服吸收好 在肝脏有首过效应。体内代谢成活性产物（PCA），然后分解为二苯甲酮衍生物，-氨基丁酰胺和氨酪酸。代谢过程如下。活性代谢物也可以直接作用于GABA受体发挥抗癫痫作用。,GABA受体激动剂，用于癫痫病的治疗，尤以部分性发作效果更佳。可用于治疗痉挛状态和帕金森病，副作用较轻。,丙戊酸钠 （sodium valproate）,五、脂肪羧酸类其他药物,化学名为2-丙基戊酸钠（sodium valproate），又名德巴金、敌百痉。 白色结晶性粉末或颗粒，味微涩。极易溶于水，易溶于甲醇或乙醇，几乎不溶于丙酮。因吸湿性强，在片剂制备过程中应严格控制环境的相对湿度。,可增加-氨基丁酸（GABA）的合成，同时减少GABA的降解，使脑内GABA的浓度升高，并能增强GABA能神经元的突触传递功能，使神经元的兴奋性降低而抑制癫痫发作。,丙戊酸钠作用机理,口服吸收迅速完全，生物利用度在80%以上，经肝脏代谢，主要有三条代谢途径：与葡萄糖醛酸结合、线粒体-氧化和CYP450催化氧化代谢。其中与葡萄糖醛酸结合由肾脏排出是其主要清除途径。能通过胎盘，也可以分泌入乳汁，还可在发育的骨骼内蓄积。,丙戊酸钠吸收,主要用于单纯或复杂失神发作、癫痫大发作，对小发作疗效更佳，复杂部分性发作无效。常见不良反应有恶心、呕吐、食欲减退、嗜睡等，严重毒性反应为肝功能损害。故用药期间应定期检查肝功能，停药时应逐渐减量，突然停药可诱发癫痫持续状态或使发作频率增加。孕妇和哺乳期妇女慎用，儿童用药时应注意。,丙戊酸钠作用和不良反应,丙戊酸钠的酰胺衍生物 也是一种抗癫痫谱广、作用强、见效快而毒性较低的新型抗癫痫药，可用于治疗各种类型的癫痫。