重型肝炎发病机制

肝衰竭（重型肝炎）发病机制,楚雄州人民医院感染病科李应,内容,肝衰竭的定义及分型肝衰竭的病因肝衰竭的发病机制宿主因素病毒因素毒物因素代谢因素,肝衰竭的定义及分型,定义： 肝衰竭是由多种因素（如病毒、酒精、药物等）引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化功能功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。主要临床表现：以上肝性脑病、极度乏力、严重的消化道症状、黄疸进行性加深、明显出血倾向（PTA40%）,肝衰竭指南（2012版）,分型：急性肝衰竭（暴发性肝衰竭）发病2周以内出现肝衰竭的临床表现.亚急性肝衰竭发病2周以上，半年以内出现肝衰竭的临床表现.慢加急性肝衰竭在慢性肝炎的基础上，（通常在4周内）出现急性肝功能是代偿的临床表现.慢性肝衰竭在肝硬的基础上，出现肝功能进行性减退引起的腹水或肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿的临床表现。,病因,病毒,细菌及寄生虫感染,妊娠急性脂肪肝,药物及肝毒性物质,自身免疫性肝病,代谢性疾病,缺血缺氧,肝炎病毒：HAV、HBV、HCV、HDV、HEV其他病毒：CMV、EBV、EV、,其他,解热止痛药、结核药、化疗、抗代谢、抗风湿部分中草药、乙醇、毒蕈等,严重或持续感染（败血症、血吸虫等）,wilsons、遗传代谢疾病,休克、心衰等,肿瘤、肝移植和肝叶切除、胆道闭锁、淤胆型肝炎、创伤、辐射等,我国 首要病因病毒性肝炎（急性肝炎发生AIF约1%） 其次药物、肝毒性物质（乙醇、化学制剂、 毒蕈、中草药）： 引起黄疸后发生AIF的危险性约20%。欧美：急性、亚急性肝衰竭药物：醋氨酚慢性、慢加急性肝衰乙醇儿童除病毒外，还有遗传代谢疾病常见,发病机制,宿主因素,机体免疫反应遗传因素,宿主因素宿主免疫反应,细胞免疫,细胞因子网络失衡,其他免疫细胞激活,体液免疫,宿主免疫细胞免疫,免疫效应细胞CTL,靶抗原：HBcAg、HBeAgPre-S1、S2杂交抗原：MHC,ICAM-1与LFA-1,Fas与Fasl,CTL杀伤靶细胞的三种途径: A. 通过分泌穿孔素引起细胞裂解性杀伤；B通过Fas-FasI。诱导细胞凋亡；C通过分泌粒酶B诱导细胞凋亡。,靶细胞,A,B,C,裂解,凋亡,宿主免疫体液免疫,抗体+抗原（免疫复合物）,激活补体,淋巴细胞、中性粒细胞趋化,血小板聚集,沉积于肝窦阻塞,肝脏局部微循环障碍,肝细胞坏死,宿主免疫其他免疫细胞激活,巨噬细胞（kupffer cell）释放多种细胞因子、炎症介质、产生自由基、脂质过氧化,宿主免疫细胞因子网络,细胞因子本来是机体赖以清除致病因子的类似激素的物质，但同时也可介导组织的严重损伤。如AIF、MODS。,宿主免疫细胞因子网络失衡,TNF-直接损肝作用：1、与肝细胞表面的TNF受体结合，进入肝细胞与线粒体结合，激活某些蛋白酶和磷脂酶A2，自由基生成，肝细胞膜破坏。2、引起肝细胞DNA链断裂导致APO。间接损肝作用：促进炎症细胞产生致肝损害的细胞因子IL-1与TNF-协同损肝刺激靶细胞ICAM-1表达刺激CM-CSF、IL-6、IL-8、PFA多种细胞因子释放促进肝细胞生成大量炎性蛋白IL-6诱导B细胞增殖产生抗体活化CTL促进NK CELL杀伤活性促进肝细胞生成大量炎性蛋白,宿主因素遗传变异,有众多研究资料显示宿主遗传背景在乙肝重症化过程中比较重要。靶细胞过度表达受体、细胞分子Wilson病ATP7B基因表达异常，而研究证明ATP7B与FHF发生高度相关。,病毒因素病毒直接作用,病毒在肝细胞内增殖，直接导致肝细胞死亡或凋亡病毒抗原成分在肝细胞表面的过度表达，激活细胞免疫HBsAg、HBx病毒变异如HBV基因变异,毒素因素,药物和肝毒性物质肠源性内毒素,毒素因素药物,药物（毒性物质）的毒性代谢产物对肝细胞的直接毒性作用：药物在肝脏经过细胞色素P450药酶作用转化为毒性产物，如自由基、亲电子基、氧基等，与蛋白质、核酸结合，造成细胞质摸过氧化、消耗巯基。药物诱发的免疫反应：药物或代谢产物与肝特异性蛋白质结合形成抗体，导致变态反应。CTL、NK介导的ADCC反应对肝细胞攻击；大量免疫复合物沉积于肝脏组织。,毒素因素肠源性内毒素血症,是肝衰竭发生继发性损伤的重要原因之一。产生原因：肝衰竭患者的kupffer细胞结构与受损，严重影响内毒素的吞噬与清除，导致内毒素血症。内毒素血症造成继发性肝损伤的机理：内毒素刺激Kupffer细胞激活，释放促炎细胞因子（TNF-、IL-1、IL-6等）、脂质炎性介质（LTs、PFA、）、产生大量NO、内皮素及自由基，扩大炎症反应。,代谢因素细胞代谢网络紊乱,自由基过量生成细胞膜脂质过氧化炎症介质谷胱甘肽消耗过度钙稳态失衡,代谢因素自由基过量生成,O2-、H2O2、OH，与蛋白质上的-SH基团反应，引起蛋白构象改变，丧失生物活性。直接损伤肝细胞的DNA、RNA，导致蛋白合成障碍。启动脂质过氧化消耗GSH连锁反应,细胞膜脂质过氧化,自由基的连锁反应，新产生的自由基（R、RO、ROO、ROOH等脂质过氧化物）可与细胞内蛋白肽类、脂类交联，改变肝细胞膜结构、酶构象，细胞膜通透性增加，细胞内环境破坏，导致肝细胞坏死、凋亡。,炎性介质,与细胞因子一样，可以导致肝损伤。TNF等细胞因子可诱导炎症介质的产生。主要有血小板活化因子（PAF）、白三烯（LTs）活化和聚集粒细胞，产生氧自由基和蛋白水解酶，直接或间接导致肝细胞氧化应激性损伤。促进粒细胞与血管内皮黏附、诱导血小板聚集产生微血栓。减少肝脏血液灌流。,钙稳态失衡,维持细胞内外Ca2+浓度梯度是细胞赖以生存的必要条件。多种因素都可通过与钙泵（Ca2+-ATP酶）的SH结合，导致钙泵失去活性，胞浆内Ca2+聚集，细胞死亡。,重型肝炎（肝衰竭）由多因素、多种机制复杂交错形成的，引起肝细胞凋亡、坏死，大量炎症细胞浸润，释放各种炎性因子，形成炎症瀑布及恶性循环，各因素相互联系，相互影响，引起AHF的临床表现。,病毒、药物、肝毒性物质（乙醇、毒物等）,CTL激活,其他免疫细胞激活（kupffer、NK、NG等）,B细胞激活,肝功能衰竭,肝细胞损伤,肠源性内毒