影响药物效应的因素

第四章 影响药物效应的因素,学习目标,1.掌握基本概念：配伍禁忌、协同作用、拮抗作用、耐受性、耐药性、安慰剂、生理依赖性、精神依赖性 。2.掌握：影响药物效应的因素；联合用药的目的。3.熟悉：遗传多态性对药物效应的影响；疾病及机能状态对药物效应的影响。4.了解：心理因素与安慰剂效应。,第一节 药物方面的因素（Pharmaceutical Factors）一、药物制剂和给药途径,片剂胶囊颗粒剂口服液,注射剂控释剂气雾剂栓剂,i.v吸入i.ms.cpo直肠帖皮不同途径作用不同 硫酸镁,制备工艺和原辅料,二、药物剂量,药典中规定了药物的治疗量(therapeutic dose)以及毒、剧药的极量(maximal dose)。 一定范围内，效应与剂量成正比； 有些药物，不同剂量下产生不同的效应， 如阿司匹林；巴比妥类药物。,三、 药物相互作用(drug interaction),联合用药：二种或二种以上药物同时应用时称联合用药。 目的：增强疗效、减少不良反应、延缓机体耐受性或病原体耐药性产生。 配伍禁忌（incompatibility) 药物在体外配伍直接发生理化的相互作用而影响药物疗效或产生毒性反应称.。,1. 药效学相互作用,协同作用：两种或两种以上的药物合用，使原有的效应增强。 相加作用（addition）：1 + 1 = 2 增强作用（potensiation）：1 + 1 2 拮抗作用(antagonism):两种或两种以上的药物合用，使原有的效应减弱。 生理性拮抗：咖啡因+催眠药兴奋或镇静作用。 药理性拮抗：受体阻断药 + Ad； 生化性拮抗：药酶的诱导剂（苯巴比妥） 药酶的抑制剂（氯霉素） 化学性拮抗：四环素 + Fe2+（Ca2+）络合物； 肝素 + 鱼精蛋白抗凝作用,2.药动学相互作用,（1）吸收 胃肠道pH；络合物；胃排空肠蠕动。如：四环素 。（2）血浆蛋白结合 竞争性结合被置换者游离型增多作用增强。如：双香豆素。（3）代谢 药酶诱导或抑制。如：巴比妥、氯霉素。（4）排泄 尿液pH影响影响肾小管重吸收。如：巴比妥类药物； 竞争抑制近曲小管主动分泌载体，抑制排泄。如：青霉素。,第二节 机体方面的因素（Biological Factors）一、年龄（age）,1.Vd与体重、体液、脂肪含量。2.婴幼儿：体液量及比率、血浆蛋白量、肝肾功能弱、血脑屏障不完善；生长发育阶段。3.老年人：生理功能衰退、器官代偿适应能力弱、t1/2延长、血浆蛋白减少、体液体脂比率改变，耐受性差、敏感，不良反应增加。,二、 性别（gender）,1.体重轻、脂肪比率高、体液比率低 2.月经、妊娠、分娩、哺乳各期生理特点；特别是妊娠期和哺乳期要考虑药物对母体或胎（婴）儿的影响。谨防药物致畸。 3.激素作用： 雌、孕激素抑制药物代谢，女性对药物的清除能力多比男性弱。如女性利眠宁t1/2为男性的2倍。,三、遗传因素（genetic factor）,（一）遗传多态性：药物生物转化的差异 乙酰化作用-乙酰转移酶 水解作用-水解酶（胆碱酯酶） 氧化作用-CYP2D6,超强代谢型(ultrarapid metabolizer，UM)强代谢型（extensive metabolizer，EM）弱代谢型(poor metabolizer，PM),乙酰转移酶多态性（Nacetyltransferase，NAT） NAT多态分布：慢型 快型 中间型 异烟肼乙酰化代谢的种族差异慢型 Asian 1030 White 4070 t1/2 3h 70min,(EM)强代谢型,(PM)弱代谢型白种人有5%10%,debrisoquine ：异喹胍（降压药）,不同个体代谢药物的能力是不同的代谢能力迅速的人，为获得适宜的治疗浓度，需要更高的剂量、频繁给药。代谢能力缓慢的人，为避免发生毒性反应，需要较低的剂量和较少的给药次数。对于安全范围较窄的药物尤其重要。,（二）药物反应种族（属）差异 种属：人、动物之间的差异。 种族：人种、名民族之间的差异，如普萘洛尔。,四、特异质反应,是一种性质异常的药物反应，通常是有害的，甚至是致命的，常与剂量无关。如氯霉素引起的再生障碍性贫血（发生率1/50000）;特异质反应一般与遗传变异有关，如G6PD缺陷者使用某些药物引起的溶贫；琥珀酰胆碱引起的司可林窒息等。量差别： 高敏性 耐受性 （代谢影响）质差别： 变态反应 （过敏体质）,五、疾病及机能状态,疾病改变机体对药物的敏感性和对药物的处置(如肝脏、肾脏和胃肠道疾病)，故严重肝、肾功能不全、营养不良、心血管疾病、内分泌功能失调等，均可影响药物的作用。此外，药物作用也受机体机能状态的影响。如：普萘洛尔的减慢心率作用； 硝苯地平的降低血压作用； 阿司匹林的解热镇痛作用。,六、心理因素安慰剂效应,安慰剂（placebo）：本身无特殊药理活性，但外形似药的物质，如乳糖、淀粉等。可产生安慰剂效应。 安慰剂效应：是指安慰剂所引起的非特异性药物作用及非特异性医疗作用以及疾病的自然恢复；有时有效率可达30%以上，如降压、镇痛、镇静、咳嗽等。,七、长期用药引起的机体反应性变化（一）耐受性和耐药性,1.耐受性（tolerance）：连续用药后，机体对药物反应性，需要增加剂量才能保持药效不变。 快速耐受性：药物在短时内反复应用数次后药效递减直至消失。 交叉耐受性：机体对一种药物产生耐受性后，在应用同一类药物（即使是第一次使用）时也会产生敏感性 。2.耐药性（drug resistance）：病原体或肿瘤细胞对反复使用的化疗药物的敏感性，也称抗药性。,（二）依赖性和停药反应,1. 依赖性（denpendence）：长期应用某种药物后，机体对药物产生了生理性和/或精神性的依赖和需求。 生理依赖性（躯体依赖性）:是机体长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态。有耐受性证据和停药症状。 精神依赖性（心理依赖性）：药物在CNS产生的一种特殊的精神效应，有强烈的渴求用药的意念。 国际管制的依赖性药物