拟胆碱药

拟胆碱药 cholinomimetic drugs,作用与Ach相似,直接作用（受体） 胆碱受体激动药,间接作用 抗AchE药,M、N激动药 Ach M 激动药 毛果芸香碱 N 激动药 烟碱 易逆性 新斯的明 难逆性 有机磷酸酯,与胆碱受体结合，激动受体,分 类,一、M胆碱受体激动药,一、胆碱酯类 (choline esters) M、N受体均兴奋，但以M受体为主 二、生物碱类 (alkaloids) 主要兴奋M胆碱受体,（一）胆碱酯类 ch：脂溶性小，口服不易吸收，很容易被胆碱酯酶水解。 作用：可激动、受体。样作用：心血管：功能抑制平滑肌：收缩（支气管、胃肠道、膀胱等）眼睛：缩瞳、视远物模糊腺体：促进分泌样作用：激动、受体。,问题：能在临床上使用 乙酰胆碱治疗疾病吗？,A 药理作用多，选择性小，不良反应多B 用药后，体内作用时间极短 。,应用：工具药,肠 痉 挛 模 型 哮 喘 模 型,卡巴胆碱：化学性质稳定，不易被chE水解。常用于局部滴眼治疗青光眼。,氯贝胆碱：口服或皮下注射。对受体选择性高，临床用于腹胀气、尿潴留、口腔黏膜干燥症等。,有临床使用价值。,（二）生物碱类,选择性地激动M受体，对眼、腺体作用强，对心血管无明显作用。特点：(1)作用迅速、温和、短暂。 (2)叔胺类化合物，水溶液稳定 刺激性小。,毛果芸香碱(pilocarpine，匹鲁卡品),1、眼 (1)缩瞳：激动虹膜括约肌上M受体。 瞳孔环状肌（括约肌）： Ach，向内收缩 瞳孔辐射肌（开大肌） ： NA，向外收缩,药理作用,掌握,瞳 孔,(2)降低眼内压：缩瞳，虹膜向中心方向拉紧，虹膜根部变薄，前房角间隙扩大， 房水易于通过巩膜静脉窦进入循环。,药理作用,掌握,(3)调节痉挛: 激动睫状肌M受体，睫状肌收缩， 晶状体悬韧带松驰，晶状体变凸，屈光度增加，视远物模糊，视近物清楚。,药理作用,掌握,2.促进腺体分泌 对汗腺、唾液腺作用明显,对其他腺体也有作用。,掌握,3.兴奋平滑肌 对肠道平滑肌、支气管平滑肌、子宫、膀胱及胆道平滑肌有兴奋作用。,临床应用,1.青光眼* 闭角型效果好，开角型也可用。 2.虹膜炎 与扩瞳药交替应用，防止虹膜与晶状体粘连（炎症后期）。 3.颈部放疗后的口腔干燥。 4.阿托品中毒的抢救。,眼内压、头痛、视力减退、失明,阿托品,掌 握,青光眼特征：眼内压 、视力 、视神经乳头凹陷,房水生成增加,房水流通受阻,眼内压升高 的原因,闭角型青光眼(急性或慢性充血性青光眼),前房角狭窄，妨碍房水回流，使眼内压增高。,毛果芸香碱迅速降低眼内压,开角型青光眼(慢性单纯性青光眼),小梁网本身及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压升高。,扩张巩膜静脉窦周围的小血管；收缩睫状肌后，小梁网结构发生改变而使眼内压下降。,1. 滴眼浓度过高可引起眼痛。 2. 药物吸收可引起腹泻、多汗、流涎等M受体激动表现，可用阿托品对抗 。,不良反应,熟悉,若误食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出现哪些症状，怎样处理？,毒蕈碱 (muscarine),经典M胆碱受体激动药 毒蕈碱中毒症状：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等 。解 救：洗胃、输液、镇静等对症 治疗，阿托品每隔30 min，肌内 注射12 mg ；特异抗毒血清有效。,二、N胆碱受体激动药,烟碱（尼古丁）：广泛激动N受体，包括N1受体（自主神经节）和N2受体（骨骼肌），先短暂兴奋，后持续抑制。无临床应用价值，仅有毒理学价值。 成人致死量50mg, 一支卷烟含半个致死量的烟碱（2030mg)。,抗胆碱酯酶药,部 位 特 点 乙酰胆碱酯酶 神经末梢 特异性高 AchE 运动终板 作用强 假性胆碱酯酶 胶质细胞 特异性低 肝肾、血浆等,胆碱酯酶（cholinesterase，ChE）,水解Ach,水解琥珀胆碱,抗胆碱酯酶药,作用原理：化学结构与Ach相似，与Ach结合后，可使Ach水解减少致大量堆积，产生拟胆碱作用。 分类： （）易逆性抗胆碱酯酶药。如新斯的明 （）难逆性抗胆碱酯酶药。如有机磷酸酯类,易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明化学性质：极性大，脂溶性低（口服容易吸收吗？）体内过程：口服吸收少（生物利用度低），不易过血脑屏障（BBB），对中枢影响不大。,药理作用 新斯的明竞争性的与ch结合（结构似ch），抑制ch的活性，使ch堆积，产生、样的作用。,2.收缩平滑肌 对不同部位肌肉的作用强弱顺序为： 骨骼肌胃肠道、膀胱平滑肌心血管、腺体、眼、支气管平滑肌,1.兴奋骨骼肌：兴奋作用最强 （原因） 1）抑制AchE ，减少Ach破坏 2）促进运动神经末梢释放Ach 3）直接兴奋骨骼肌运动终板上N2-R,掌握,（1）重症肌无力（myasthenia gravis）,临床应用,神经肌肉接头传递功能障碍，骨骼肌进行性肌无力,抗N2受体的抗体,N2受体,Ach,血清中,终板N2受体数目减少,眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，严重呼吸困难,新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵,（2）术后腹胀气、尿潴留 （3）阵发性室上性心动过速 （4）对抗非去极化型肌松药 筒箭毒碱中毒,临床应用,兴奋胃肠道及膀胱平滑肌，促进排气、排尿,心率,不良反应,较少，可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤。 禁忌证：机械性肠梗阻、泌尿道梗阻 胆碱能危象,Ach堆积终板持久去极化进行性肌无力,阿托品 解磷定,吡斯的明（pyridostigine） 慢而持久，用于重症肌无力，也用于术后腹气胀、尿潴留。 副作用较少，很少引起胆碱能危象。,其他易逆性抗AchE药,毒扁豆碱Physostigmine (依色林 eserine),与毛果芸香碱相同两者都可局部用于滴眼且药理效应一致与毛果芸香碱不同： 机制不同 （区别在哪里？）作用快、强、久 ，可维持12天,与新斯的明相同：两者作用机制相似 与新斯的明不同： 叔胺类 P.O、注射易吸收 易透过BBB(中枢作用) 易透过角膜,双眼去除动眼神经后，左眼滴毛 果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认 为哪只眼的瞳孔会缩小？,兔,依酚氯胺 edrophonium,特 点：抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强； 显效快，维持时间短 用 途 ：诊断重症肌无力 骨骼肌松弛药过量的抢救。,安贝氯铵 ambenonium chloride,特点： 双季铵类化合物 作用与新斯的明相似，但较持久 用途： 重症肌无力症的治疗，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明者。,加兰他敏 galanthamine,特点：作用与新斯的明类似，但较为持久，效价约为吡斯的明的1/10。 用途： 重症肌无力 脊髓灰白质炎后遗症 竞争性肌松药中毒 阿尔茨海默病,有机磷酸酯类 杀虫剂 化学武器,难逆性抗AChE药,急性有机磷农药中毒是临床常见的急性中毒疾病之一全世界每年因农药严重中毒的病例中 1000万属意外中毒 2000万？,服毒自杀,难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类,有机磷酸酯类与易逆性抗胆碱酯酶药相似，不同之处在于： 与AchE 结合更牢固，结果使AchE 失去水解Ach的能力，导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状。,有机磷酸酯类分子中磷原子与胆碱酯酶丝氨酸的羟基以共价键牢固结合，生成难以水解的磷酰化AchE 。磷酰化AchE 随时间的推移，可生成更稳定的单烷氧基磷酰化AchE， 即“老化”（中毒24-48小时后难复活）。,1.中毒机制,掌握,2.中毒途径和体内过程 胃肠道-非职业性 呼吸道 皮肤、粘膜3.急性中毒 轻：以M症状为主(50%-70%)根据中毒症状分 中：M、N症状(30%-50%) 重：除M、N症状，CNS症状 (AchE30%),职业性,（1）M样症状（毒蕈碱样作用） 眼：瞳孔缩小 腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫，气道堵塞 平滑肌：支气管痉挛 呼吸困难， 胃肠道（+） 腹痛、腹泻。 膀胱逼尿肌（+） 尿失禁 心血管：（-）心，（-）血管，BP下降,复习,（2）N样症状 所有交感、副交感神经节的N1受体、运动终板的N2受体均被激动。副交感激动表现与M样作用一致；交感兴奋常表现（+）心（+）血管，BP升高；N2受体兴奋表现肌肉震颤。,复习,（3）中枢症状 有机磷酸酯类可使脑内的Ach含量增高而影响中枢神经，表现先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐），后抑制（昏迷、呼吸、循环衰竭）。,4.急性中毒的解救原则 （1）切断毒源,促毒物排出。 清洗皮肤(温水、肥皂水）、 洗胃（盐水、高锰酸钾、碳酸氢钠）、导泻（硫酸镁）。 敌百虫忌用碱性溶液洗胃。对硫磷忌用高锰酸钾洗胃。 遇口服农药的中毒者，没有设备，先催吐： 鸭蛋清或硫酸铜；抵压咽部。,掌 握,（2）使用解毒药（对症治疗）M症状 须及早足量反复注射阿托品（达阿托品化），对抗M症状，消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢症状。 阿托品化：口干、皮肤干燥 、面色潮红、散瞳、心率加快。 使用阿托品能否改善N样症状？N症状：需与胆碱酯酶复活药合用改善。,（3）对症治疗：吸氧、人工呼吸、脱水剂、输液，用升压药、抗惊厥药。慢性中毒者，远离毒源环境，对症治疗，自行恢复。,11000毫克！,正常人注射100毫克阿托品就足可以致命，即使是医疗抢救，最多也不超过300毫克。,农业部在194号公告中决定，停止受理甲拌磷等11种高毒、剧毒农药新增登记申请；停止批准高毒、剧毒农药分装登记；撤销部分高毒农药在部分作物上的登记。农业部在199号公告中公布，国家明令禁止使用六六六、滴滴涕、毒杀芬、二溴氯丙烷、杀虫脒、二溴乙烷、除草醚、艾氏剂、狄氏剂、汞制剂、砷、铅类、敌枯双、氟乙酰胺、甘氟、毒鼠强、氟乙酸钠、毒鼠硅等18种农药。,一类新药，2003年获国家技术发明奖二等奖,胆碱酯酶复活药(cholinesterase reactivator),一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AchE 恢复活性的药物。常用的碘解磷定和氯解磷定为肟类化合物。,碘解磷定（pralidoxime iodide, PAM）,1.解毒机制（1）PAM +磷酰化AchE AchE + 磷酰化PAM（2）PAM +有机磷酸酯类 磷酰化PAM,掌 握,解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制：,1.1 复活AChE 解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子 部位通过静电引力结合，其肟基（NOH） 与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰 化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成 磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来， 恢复其活性。,掌握,1.2 与有机磷酸酯类直接结合,解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。,掌握,1.3 对骨骼肌作用明显 中毒引起的肌束颤动明显减轻或消失。,掌握,问题：解救时只用胆碱酯酶复活剂，可否？,答案：NO.,Why?,不能直接对抗体内已积聚的乙酰胆碱，必须与阿托品合用。解磷定不易透过血脑屏障，对中枢中毒症状疗效不佳。,注意,2.临床应用PAM 对内吸磷、马拉硫磷疗效较好。对敌百虫、敌敌畏疗效稍差。对乐果无效，且易引起苯中毒。PAM 不能对抗体内堆积的Ach，故须+阿托品。,+,应用：用于中度和重度有机磷酸酯类中毒的解救。对骨骼肌作用明显，可减轻肌束颤动。与PAM相比：水溶性大，溶液稳定。副作用小，无碘的不良反应。可静脉或肌内注射（PAM只能IV）。价格低廉。为胆碱酯酶复活剂的首选药。,氯解磷定(PAM-Cl),甘露醇、速尿肠道吸附剂血液净化设备（血液灌流）呼吸停止可及时机械通气,解救农药中毒的其他措施,归 纳,拟胆碱药的分类及各类代表药物：M受体激动药（两类4药），N受体激动药（1药），抗胆碱酯酶药（两类7药）。胆碱酯酶复活药（2药），总计14种药。毛果芸香碱：三大药理作用，四大临床应用，对眼三大作用的机制；新斯的明：两大药理作用，四大临床应用，同类其他5个药物。有机磷酸酯类：中毒机制两点，急性中毒表现三点，急性中毒的解救三点；胆碱酯酶复活药： 解毒机制两点。,毒扁豆碱用于去动眼神经的眼，产生的效应是？A.瞳孔扩大、B.瞳孔缩小、C.眼内压升高、D.瞳孔无变化、E.调节麻痹毛果芸香碱用于去动眼神经的眼，产生的效应是（多选） ？A.瞳孔扩大、B.瞳孔缩小、C.眼内压降低、D.瞳孔无变化、E.调节痉挛不是新斯的明临床适应症的是？A.重症肌无力、B.心动过速、C.琥珀胆碱中毒、D.手术后肠胀气、E.尿潴留,练习题,关于乙酰胆碱错误的叙述为A.脂溶性高、B.选择性低、C.可扩张血管、D.广泛应用实验研究、E.可兴奋骨骼肌关于新斯的明正确的是（多选）A.人工合成品、B.易透过角膜、C.难透过BBB、D.对骨骼肌作用强、E.P.O吸收容易治疗重症肌无力可选用（多选）A.吡斯的明、B.毒扁豆碱、C.安贝氯铵、D.加兰他敏、E.依酚氯铵,练习题,胆碱酯酶复活药用于解救有机磷中毒时，没有下列哪个特点？A.能使被抑制的胆碱酯酶复活、B.能使游离的有机磷酸酯类失去毒性、C.作用迅速而持久，用药一次即可、D.缓解N样症状最迅速、E.不能直接对抗蓄积的乙酰胆碱阿托品治疗有机磷酸酯类中毒不能缓解的症状是？A.支气管痉挛、B.胃肠平滑肌痉挛、C.支气管及唾液腺分泌、D.骨骼肌震颤、E.呼吸困难抢救有机磷酸类中毒，最好应当使用？A.阿托品、B.解磷定、C.解磷定和筒箭毒碱、D.解磷定和阿托品。,练习题,氯解磷定和碘解磷定比较特点为（多选） A.水溶性大、 B.可口服给药、 C.溶液较稳定、 D.副作用小、 E.无碘的不良反应