规范化有机磷中毒

有机磷农药中毒,我国每年约有近10万吨有机磷农药供应市场，同时约有近10万人次的急性有机磷农药中毒（AOPP）病例。其死亡率平均为10%左右1。是急诊常见的危重症，占急诊中毒的49.1，占中毒死亡的83.6。,分类,根据大鼠经口LD50之分为：剧毒类： LD5010mg/kg,如甲拌磷（3911）、内吸磷（1059）、和对硫磷（1065）。高毒类： LD5010100mg/kg,如氧乐果、敌敌畏、甲胺磷。中度毒类： LD501001000mg/kg,如乐果、敌百虫、倍硫磷、除线磷。低毒类： LD5010005000mg/kg，如马拉硫磷等。,中毒病因,1 生产性中毒：生产、包装、保管、运输和使用过程中操作错误或防护不当引起。使用性中毒：喷洒农药时防护不当致药液污染皮肤或吸入空气中杀虫药。生活性中毒：误服、自服、饮用污染水源和食物、驱虫。,毒物吸收,经胃肠道经呼吸道经皮肤和粘膜,代谢途径,毒物吸收后，主要经肝细胞微粒体氧化酶系统进行氧化和水解。氧化后毒物毒性增强：对硫磷对氧磷（300倍），内吸磷亚砜（5倍）水解后毒物毒性降低。,发病机制,有机磷杀虫药对人畜的毒性主要在于抑制乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase)，进入人体后能与乙酰胆碱酯酶的酯解部位结合，形成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，使胆碱酯酶分解乙酰胆碱的功能丧失，体内乙酰胆碱大量蓄积，使胆碱能神经受到持续冲动，引起先兴奋后衰竭的一系列毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状。,磷酰化胆碱酯酶转归,老化：OPI与胆碱酯酶结合2448小时后呈不可逆状态，这时复活剂无效。自活化：重活化：,发病时间,中毒途径：口服：10min-2h；吸入：30min；皮肤吸收：26h。毒物种类：毒物剂型：脂溶性：发病晚，如对硫磷、除线磷、倍硫磷等。水溶性：发病早，如敌百虫。剂量：正相关。,有机磷农药中毒症状与体征,反跳,稳定期数天至一周后再次出现胆碱能危象。原因：1 肝肠循环、皮肤、毛发有机磷杀虫药重吸收 2 解毒药减量过快、停用过早。,中间型综合IMS,以肌无力为突出表现常发生于急性中毒后14天，418天缓解，510发生率。颅神经支配部分肌肉、屈颈肌、四肢近端肌肌力减退，累计呼吸肌引起呼吸肌麻痹。排出延迟、体内再分布、解毒药用量不足，乙酰胆碱持续刺激突触后膜烟碱受体并使之失敏，导致冲动在神经肌肉接头处传递受损。,迟发性多发性神经病OPIDN,中毒后23周，发生率5以下。618月部分或完全恢复。感觉型和运动型。与OPI抑制神经靶酯酶、破坏能量代谢过程和损害轴索结构有关。分期：进展期、稳定期、缓解期。,局部损害,过敏性皮炎剥脱性皮炎结膜充血和瞳孔缩小,有机磷农药中毒的诊断和鉴别诊断（一）诊断的重要依据1、接触史2、典型中毒症状和体征 瞳孔缩小、大汗流涎、肌颤、呼吸困难、胃肠道症状和神志改变。3、专项化验检查（二）鉴别诊断,诊断要点,1）OP接触史2）典型症状和体征（M、N、CNS）；3）化验检查 A、全血胆碱酯酶活力测定； B、OP测定； C、尿中OP分解产物测定。4）阿托品实验性治疗 5）特殊大蒜臭气味,AOPP患者有轻度M样症状和CNS症状者，全血ChE活力在50%70%，列为轻度中毒； 一旦出现肌颤，全血ChE活力在30%50%，属中度中毒； 如发生神志不清、昏迷及呼吸抑制者，全血ChE活力一般在30%以下，则为重度中毒。,A O P P 救 治,AOPP急救治疗主要有以下几个环节：1）清除毒物：如催吐、洗胃、导泻、皮肤洗消等。2）解毒：目前尚未发现有效的解毒剂。3）使“中毒酶”复能：如复能剂。4）阻断乙酰胆碱合成或释放：迄今尚未发现这类药物。5）阻断乙酰胆碱对受体的作用：抗胆碱能药。6）对抗中毒症状：对症治疗药物。 现在救治中能做到的有1）、3）、5）、6）。,抗胆碱能药,用于AOPP的抗胆碱药有3类：1）周围作用较强的抗胆碱药：阿托品、山莨菪碱和樟柳碱等;2）中枢性抗胆碱药：东莨菪碱、苯那辛、苯甲托品、开马君和盐酸戊乙奎醚等;3）茄科植物。,抗胆碱能药用于AOPP病人的首次用量（mg）*,阿托品用药原则,与复能剂配伍使用：在应用阿托品时，忽视了正确使用复能剂，包括使用复能剂不及时，复能剂剂量不足、使用方法不当（一开始就静脉点滴）都会造成体内中毒酶不能得到必要量的恢复，乙酰胆碱将持续体内积聚，此时不得不频繁地应用阿托品和乙酰胆碱竞争胆碱能受体，以消除中毒症状，阿托品用量稍减少就会出现所谓的“反跳”，最后导致阿托品用量过大，甚至中毒。反之，如能早期、足量、合理地使用复能剂，只要功能性胆碱酯酶有部分恢复，体内积聚的乙酰胆碱就可以大量减少，阿托品的用量就可以大幅度减少，同时也不易出现“反跳”，甚至呼吸肌麻痹。复能剂的使用一般选用氯磷定，轻度中毒使用12天，剂量35克；中度中毒和重度中毒氯磷定使用35天，剂量第一天10克分做10次给药，第25天剂量为每天46克2。,早期、足量、快速给药,急性有机磷农药中毒常长病情凶险，发展快，如不能及时、正确抢救，常导致死亡。引起死亡的原因有：1）呼吸中枢抑制；2）支气管痉挛合并呼吸道分泌物过多；3）血管扩张、血压下降、循环衰竭；4）膈肌和肋间肌麻痹，致使呼吸衰竭；5）中枢性的剧烈惊厥导致通气换气功能障碍。足量用药不等于过量、大量用药。所谓足量即为阿托品剂量能迅速较好地对抗M样症状，并出现阿托品化征，这样既可以取得良好疗效，又可避免阿托品过量或中毒。,阿托品化的主要指标有1：口干、皮肤干燥、面色潮红；心率在100次/分左右；瞳孔扩大；肺部罗音消失。 出现下列症状体征时，要考虑阿托品过量或中毒：中枢神经系统兴奋症状，如：谵妄、狂躁、两手抓空、胡言乱语、幻听幻视、时空定向障碍甚至昏迷；心率120次/分；体温3840；瞳孔由大变小；肺罗音复现；面色由红变白；阿托品减量或停药后症状好转。 阿托品过量或中毒时应立即暂停阿托品，密切观察病情变化。待中毒症状消失后再酌情用维持量阿托品。阿托品过量中毒也可致肺水肿、脑水肿、呼吸抑制，呼吸衰竭是其死亡的重要原因。,阿托品中毒与重度AOPP的鉴别要点表,长托宁（盐酸戊乙奎醚）,是一种新型抗胆碱药，能拮抗中枢和外周M、N受体，主要选择性作用于脑、腺体、平滑肌等部位M1、M3受体，而对心脏和神经元突触前膜M2型受体无明显作用，因此对心率影响小。而阿托品因阻断突触前膜及心脏M2 受体，使乙酰胆碱释放增多，窦房结发放冲动加快，常引起心动过速和心律失常。,长托宁优势,拮抗腺体分泌和平滑肌痉挛等M样症状效应更强。有强大的拮抗N受体作用，可有效解除乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过多蓄积所致的肌纤维颤动或全身肌肉强直性痉挛，而阿托品对N受体几乎无作用。中枢作用强于外周。不引起心动过速，可避免药物诱发或加重心肌缺血，尤适用于合并冠心病和高血压的中毒患者。半衰期长，无需频繁给药。每次所用剂量小，中毒发生率低。,长托宁阿托品化判定,治疗有机磷杀虫药也要求达到阿托品化，与阿托品区别在于心律增快不作为判断标准之一。,长托宁用法,轻度 中度 重度首剂 12mg 24mg 46mg45min后 视情况重复首剂半量12次阿托品化 12mg，肌注，每812h一次,ChE复能剂4,目前常用的复能剂有：氯磷定（PAM-Cl）、解磷定（PAM-I）、甲磺磷定（P2S）、双复磷（DMO4）、双解磷（TMB4）等。 常见肟类复能剂性能详见表3。,表3 常见肟类复能剂性能比较表,-药物名称 氯磷定 解磷定 双复磷 双解磷-分子量 172.6 264.1 359.2 446.2含肟量(%) 79.5 51.9 80.0 64.0毒性(小鼠LD50静注毫克/公斤) 12611 17959 12910 726.7水中溶解度(%) 50 5 25 33给药方法 静注、肌注 静注 静注、肌注 静注、肌注透过血脑屏障 不易 不易 部分 不易血中半衰期(分钟) 61.8 54.0 108.6 126.4重活化作用 + + + +阿托品样作用 + + + +副作用 + + + +(肝毒)-,常用肟类重活化剂首次剂量（g）,一般认为复能剂在体内血药浓度为4微克/毫升才能达到复能效果3。 肟类药物有四种特性： 一可使磷酰化ChE恢复活性和有部分抗胆碱作用； 二对AOPP引起的肌颤、肌无力和肌麻痹有一定直接对抗作用； 三是过量可引起正常AChE活性和呼吸肌的抑制； 四对有机磷农药可有直接解毒作用。 该类药早、足、快地使用，可使阿托品用量明显减少，防止阿托品过量或中毒。,硫胺（VitB1）能抑制氯磷定和解磷定从肾小管排泄，延长半衰期从而增加血药浓度，可作为常规用药。 解磷定一天内总量不宜超过12克。 氯磷定一次使用量不超过2.5克、一日使用量不超过1012克4。,不同胆碱酯酶复能剂对OP疗效,AOPP洗消,通常彻底洗胃的指标为：1）用清水洗胃时，洗出液清澈，两人闻过公认无农药气味；2）用高锰酸钾溶液洗胃时，洗出液除清澈、无味外，其颜色与进胃时的颜色一致，即紫红色；3）如有条件，应测定洗胃液农药浓度，以测不到农药为准。 反复洗胃无时限规定。有些有机磷农药如敌敌畏存在胃肠血胃肠循环，故应定期反复洗胃。 首次洗胃液总量约需2万至3万毫升，对重症病人需保留胃管，以后每24小时洗胃一次，每次1千至5千毫升，直至上述标准为止。,常用洗胃液有清水、碳酸氢钠溶液与高锰酸钾溶液。用较高浓度的高锰酸钾溶液洗胃对胃粘膜有刺激作用。经试验证实以1/100001/5000的浓度较佳，前者对敌敌畏的降解半衰期为1.1分钟，后者为0.5分钟。 在紧急情况下，可采取温清水（2530）洗胃。洗胃时，每次灌入洗胃液量以300500毫升较合适。洗胃越早越彻底越好，但不要受6小时胃生理排空时限的限制，即使服毒时间已越过12小时或更长，胃内仍有残留毒物存在，也应予清洗。,口服AOPP者呕吐物带血或咖啡色样物或插入胃管后发现胃出血时，只要全身情况允许，原则上均应洗胃。因胃出血而放弃洗胃往往得不偿失，但胃出血时洗胃要注意：应降低洗胃液的温度，用冷水甚至4的冰水配制洗胃液；洗胃液中加入去甲肾上腺素，每100毫升加4毫克；洗胃动作应轻柔，如为机械负压吸引洗胃,应降低负压，以免加重对胃粘膜的损伤；洗胃后绝对不能拔除胃管，以便随时观察出血情况，并可从胃管灌入局部止血药；胃出血严重则按上消化道出血给予全身治疗，如使用安络血、立止血、纤溶抑制剂(6-氨基乙酸等）、抗酸剂（氢氧化铝）、制酸剂（甲氰咪呱、奥美拉唑）等，必要时补液、输血。,皮肤中毒患者应脱去污染衣物，彻底清洗体表皮肤。几乎所有有机磷农药均可用碱性液体作为皮肤洗液，如普通肥皂水、1%碳酸钠溶液及35%小苏打水等。即便是碱性液在清洗过程中能使某些有机磷农药生成更毒的农药也来不及吸收而被冲掉。洗衣粉及浴液不宜使用。清水也是很好的洗液，但绝对禁用各种浓度的酒精溶液，因其可增加毒物吸收。,活性炭具有强大的吸附作用，10克活性炭可吸附1克毒物。通常是在第一次大量洗胃后从胃管分次灌入50100克活性炭与200400毫升水制成的混悬液，然后，给予盐类泻剂（硫酸镁等）导泻。由于下述原因一般常规洗胃不用活性炭：洗胃液在胃中停留时间短，活性炭未能充分发挥其吸附作用即被吸出；口服中毒者洗胃液总量常达23万毫升，需要大量活性炭；活性炭洗胃液浓度低,起不到吸附作用，浓度高易与胃中食物一起堵塞胃管。总之，对活性炭洗胃的利弊仍需做进一步的探讨。,血液灌流的适应症为：服毒量较大、血中游离的有机磷农药含量较高；重度中毒合并肝功能不全；治疗中抗毒药物如阿托品过量致严重中毒,而一般常规治疗无效。血液灌流过程中，由于活性炭也可以吸附抗毒药物，故要适当增加抗毒药物的用量。,IMS治疗1、4、6、7,IMS救治成功的前提是有效给氧人工呼吸。在抗胆碱能药的辅助下，重复使用足量复能剂是逆转呼吸衰竭的关键。双复磷和HI-6均已用于AOPP的救治，并获良好疗效。但前者国内未生产，后者未入药典，故氯磷定为目前治疗呼吸肌麻痹的首选药物。 其具体用法如下：每隔1小时肌注1克，连续3次；再每隔2小时肌注1克，连续3次；再改为维持量1克肌注，46小时一次。依病情可连用23日。 治疗AOPP的同时，还应及时治疗有机磷农药配方中的有机溶剂所致的细胞毒性作用。可给予大剂量的肝太乐，如0.5克，静脉点滴，1日2次。另外内科综合治疗也必不可少。,OPIDP临床表现1,AOPP引起OPIDP多是在其急性中毒症状消失后12周患者开始发病，有的延迟到35周起病。临床起病突然，首先累及感觉神经，逐渐累及运动神经，初多见于下肢远端部分，然后逐步发展可波及上肢。感觉异常表现为指、肢端麻木疼痛，逐渐向肢体近端发展，范围扩大，疼痛加剧，重时甚至不能触摸任何物件，脚不能着地。约经过两周，疼痛逐渐减轻，较为麻木，早期出现神经营养性水肿；运动障碍表现为肢体无力，共济失调，逐渐发展为弛缓性麻痹，出现垂足，垂腕，腱反射消失。重者可出现肢体远端肌萎缩。少数病例后期可发展为弃挛性麻痹，神经-肌电图检查显示神经原性损害。