高尿酸血症与痛风(于青).doc

此文档收集于网络，如有侵权，请联系网站删除上海交通大学附属第一人民医院于青于青，1966年6月生，博士研究生，主任医师，硕士生导师，肾内科副主任。1989年毕业于青岛医学院医学系，1997年毕业于上海医科大学研究生院，获医学博士学位，2006年美国西奈山医学院学习肾脏病的临床诊治和肾脏病的实验研究一年。从事原发、继发性肾脏疾病、长期透析患者慢性并发症的临床与实验研究。擅长糖尿病肾病发病机制的探讨、透析患者通路的建立，在临床工作中具有较强的操作能力，熟练完成复杂的动静脉内瘘术，腹膜透析置管及深静脉穿刺术。负责并参与上海市卫生局、上海市科委重大项目、上海市医学领先学科等课题多项，在国内外核心期刊发表论文20余篇，参与编写肾脏病专著多部。目前是上海市肾脏病青年学组委员。写在课前的话素问经脉别论篇云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行。”说明体液正常代谢过程，赖肺、脾、肾（膀胱）的相互协调作用来完成，以三焦为通道输布全身。饮食不节，嗜食肥甘醇酒则湿热内蕴，津液生成、输布、代谢障碍，水湿、瘀血、痰浊内生，水谷不能转化为气血精微而成湿热痰浊，聚于肾络关节而发为痛风。原发性高尿酸血症和痛风，发病率多在40岁以上，以中老年多见，往往有家族遗传史，男与女之比约为201。其发病可导致肾病、结石等，往往还并发高脂血症、高血压病、冠心病、脑梗塞、糖尿病、脂肪肝等心脑血管疾病。因此对其进行科学研究意义重大。随着现代生活水平的提高和生活方式的改善，高尿酸血症的发病率也在逐渐上升，由此引发了一系列并发症，因此高尿酸血症和痛风应该引起人们的重视。一、高尿酸血症与痛风的定义1、高尿酸血症的定义高尿酸血症是指37度时血清中尿酸男性超过416umol/L，女性超过357umol/L，这个浓度为尿酸在血液中饱和的浓度，超过此浓度时，尿酸盐即可沉积在组织当中，造成痛风的组织学改变。2、痛风的定义痛风是嘌呤代谢紊乱，或者是尿酸排泄障碍所致的血尿酸增高的一组异质性疾病。痛风的临床性特点为高尿酸血症，痛风性关节炎反复发作，痛风石沉积，特征性慢性关节炎和关节的畸形，常累及肾脏引起慢性间质性肾炎和尿酸结石等，并发心脑血管疾病而危机生命。100多年以前，实际上就有很多学者注意到了痛风和心血管疾病的一些关系，在100多年以前，Davies曾经提出在痛风病人当中，观察到心血管疾病的并发症，可能归因于血尿酸的增加，造成血管、心脏和肾脏的变化。（1） 高尿酸血症的危害血尿酸增高以后，一般是通过下面四个途径来引起一系列疾病和并发症。 沉积于关节，引起痛风性关节炎，关节变形，这可能是最常见的一种疾病； 沉积肾脏，引起痛风性肾病，尿酸结石，逐渐会进展到终末期肾病，导致病人可能会需要终身的透析治疗； 刺激血管壁，引起动脉粥样硬化，加重冠心病、高血压； 损伤胰腺的B细胞，诱发和加重糖尿病。前面已经讲过，痛风是嘌呤代谢紊乱，或者是尿酸排泄障碍所致的血尿酸增高的一组异质性的疾病。痛风的临床性特点之一就是高尿酸血症。那么，人体正常的嘌呤代谢机制究竟是怎样的？什么情况下导致代谢的紊乱进而引起痛风？（2） 关于嘌呤代谢和清除的机制人体内的嘌呤主要是以嘌呤核苷酸的形式存在，而尿酸则是嘌呤核苷酸的分解代谢产物。人体尿酸的来源实际上绝大多数都是内源性的，内源性主要是由体内氨基酸、核苷酸，及其他的小分子化合物合成的核酸分解代谢，占80%。外源性富含嘌呤和核蛋白的食物，只占20%。尿酸的排泄，内源性的尿酸实际上占80%，外源性的只占20%，每天体内可以产生750毫克的尿酸，它进入尿酸池，尿酸池的容量是120个毫克，60%是参与代谢，有三分之二每天通过肾脏的排泄出去，肾脏每天排泄有600毫克，还有三分之一是经过肠道排泄，每天肠内分解要占200毫克。肾脏对尿酸的排泄包括肾小球的滤过、肾小管的重吸收和分泌这几个过程，从下面这张图当中可以看出，经过肾小球滤过的尿酸，98%100%都被肾小管所重吸收了，但是肾小管又可以再分泌，再分泌中约有40%44%的重新被远端小管所重吸收，实际上尿当中每天排泄的尿酸占6%到10%。二、高尿酸血症的分类高尿酸血症分为原发性和继发性。原发性高尿酸血症和先天性遗传有关系，一般是酶代谢缺陷，占1%；还有分子代谢缺陷，生成过多，占10%；有一些病人是排泄减少，占90%。继发性高尿酸血症，往往继发一些慢性疾病，可能是由于一嘌呤合成增多，二核酸转换的增加，三肾脏排泄减少。痛风及高尿酸血症的高危因素，第一是饮食习惯，饮食无度，酗酒和高嘌呤饮食等。遗传跟肥胖也是非常危险的一些高危因素。还有其他一些疾病，比如高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病等等。此外，一些药物如维生素B1、胰岛素、青霉素、噻嗪类利尿剂、糖皮质激素等也可以引起痛风。还有一些应激状态，外伤、烧伤、外科手术等等，都可以引起血尿酸的增高。三、痛风的发病机制尿酸盐在组织当中沉积的一些原因是什么，它为什么会沉积？为什么有些病人有高尿酸症？没有一些相关的关节炎和痛风时的机制？我们知道，除了中枢神经系统以外，体内的任何一个组织当中，都有尿酸盐的存在。血液当中尿酸的pH值是7.4，37度条件下溶解度是381umol/L，超过这个值，可能达到了过饱和，过饱和后，尿酸盐就会结晶出来。尿酸在尿中沉积，主要是与pH值有关，这也就是在高尿酸血症治疗当中，为什么要提倡碱化尿液的原因。痛风的发病机制，痛风关节炎的急性发作，主要是由于血尿酸值迅速波动引起，是尿酸钠盐结晶引起的严重反映。一般是有两种情况，第一是血尿酸突然增加，尿酸结晶在滑液当中沉淀形成针状的尿酸盐。第二是血尿酸突然的下降，痛风石表面溶解，并释放出不溶性针状的结晶。尿酸盐微结晶可以趋化白细胞吞噬后释放炎性因子，与白细胞IL-1的和水解酶（请核实PPT）而导致细胞坏死，释放出更多的炎性因子，引起关节软骨溶解和软组织损伤，急性发作。以下关节常会发生痛风，趾跖关节、跗跖关节、足跟、踝关节、膝关节、肘关节、腕关节和指关节。四、痛风的临床表现痛风患者的自然病程和临床表现，主要是表现在以下几个方面：（1）无症状的高尿酸血症期，在这个时期，病人可能没有症状，只有验血的时候，会发现血尿酸的增高；（2）痛风性关节炎，或者是痛风性肾病的发作期，此期病人表现比较重；（3）发作的间歇期；（4）痛风石形成期，痛风患者常伴有冠心病，脑血管疾病和高血压等，大约有25%的痛风患者他死于心脑血管意外。60%到70%是首发于第一趾跖之关节，反复发作逐渐影响多个关节，大关节受累的时候可以关节积液。急性痛风发作，通常出现在夜间或者清晨，常在几个小时以内就达到顶峰，受累关节红肿热痛，功能障碍，缓解以后局部皮肤脱屑和搔痒。 痛风发作通常会持续几天的，并且可以自行缓解。1、无症状高尿酸血症期一般这个时候是血尿酸的浓度大于7.05mg/d，没有任何的临床症状。2、痛风性关节炎起病比较急，多午夜发作，剧烈的疼痛，关节周围红肿热痛，60%到70%首发于拇趾跖，反复发作逐渐影响多个关节，大关节受累时可有关节积液，最后造成关节畸形。肾脏的病变，主要是表现为泌尿系尿酸炎的结石、痛风性肾病、肾间质的损害，主要损害肾小管间质。痛风性肾病主要有几种情况，第一是慢性高尿酸血症肾病，早期蛋白尿和镜下血尿，逐渐出现，夜尿增多，尿比重下降，最后有氮质血症，发展为尿毒症。急性高尿酸血症，是短期内出现血尿酸浓度迅速地增高，尿中有结晶、血尿、白细胞尿、最终出现少尿无尿，急性肾功能衰竭而死亡。还有尿酸性的肾结石，大约有20%到25%并发尿酸性的尿路结石，多数患者可有肾绞痛，血尿及尿路感染的症状。上图是一个痛风肾脏的一个病理改变，从这个图当中，可以看到在肾脏的锥体和乳头部位，有这种尿酸盐结晶的沉积，可以看出它都形成了一些放射状的一些形状，一些沉积物，它在尿酸盐的周围有一些白细胞的聚集。3、痛风的发作间歇期仅表现为血尿酸浓度增高，无明显的临床症状，如果这个时期能采取有效地控制血尿酸的浓度，可以减少和预防急性痛风的发作。痛风石形成，最常见于关节内及其附近，软骨，黏液囊及皮下组织这些部位，典型的部位是耳廓，也常见拇趾、指、腕，还有膝、肘等部位。痛风间歇期一般有些病人，可以持续6个月到2年，此期通常没有任何症状，仅表现为血尿酸的增高。4、痛风石形成期痛风石是怎么样形成的，有哪些诱因？很多病人可能就是吃进了一些高嘌呤的饮食。从下图当中非常形象地表现出来，进食虾、啤酒等高嘌呤饮食后，经过肾脏代谢变为尿酸，尿酸过多，超过了它在血液当中的溶解度，达到过饱和，沉积在关节的表面，形成一个痛风石，痛风石造成关节的红肿热痛，引起一系列的临床症状。下图是一个足部的痛风石，可以清楚地看出痛风石表面的皮肤微薄发亮，有些病人可能会溃破，流出一些白色物。下面这张图是痛风石发生在不同的部位，脚上手上都有，有些病人溃破以后，有些豆渣一样的一些物质流出。下面是一个在耳廓的痛风石，也是非常明显。五、痛风实验室的检查首先测一下血尿酸，它可能会增高，大约7mg/dl。还得测一下尿尿酸，24小时一般大约600mg。还有滑液当中的尿酸盐结晶，痛风结节抽吸物也可以找到尿酸盐结晶。下面是关节滑液当中的一个尿酸盐结晶，可以看到是针形的尿酸盐结晶。下面是痛风的一个X线表现，可以看到软组织肿胀，关节软骨缘破坏，还有骨质凿蚀样缺损以及骨质痛风石的沉积。六、痛风性关节炎的诊断标准1、痛风性关节炎的诊断一般是具备以下三项中的一项就可以确诊：（1）关节液内细胞内有尿酸盐结晶；（2）痛风结节针吸或活检有尿酸盐的结晶，这两个是痛风性关节炎的一个诊断标准。（3）具有美国风湿病协会关于急性痛风性关节炎诊断标准12项中的6项以上。具备以下三项也可以确诊：（1）典型的急性发作单关节炎之后有一个无症状间歇期；（2）持续的高尿酸血症；（3）用秋水仙碱治疗关节炎可迅速的缓解症状。2、痛风性关节炎的鉴别诊断主要是和以下几种疾病进行鉴别：（1）类风湿性关节炎：发生在青中年的女性，远端小关节有对称性的关节畸形。通过类风湿因子检查可以确诊。（2）假性痛风：老年人多见，膝关节最常受累，关节滑囊液检查有焦磷酸钙结晶或磷灰石，X线软骨呈线状钙化或关节旁钙化。（3）化脓性关节炎和外伤性关节炎：可以通过详细的病史询问，体格检查，关节滑液的检查就可确诊。七、高尿酸血症及痛风诊疗的规范下面介绍日本的一些规范，高尿酸血症定义为7mg/dl，性别，年龄不限。痛风及高尿酸血症主要治疗的目的是为预防痛风性关节炎的发作，同时也是为预防其他相关性疾病与肾功能障碍，泌尿系统结石，心血管疾病，及脑血管疾病的发作。血清尿酸的理想目标值是6mg/dl，初期使用降尿酸药物，可采用“渐增”式，于3到6个月以后再决定维持剂量。治疗急性痛风性关节炎发作的主要药物就是秋水仙碱、NSAID及类固醇。急性发作期，不宜临时给予降尿酸的药物，以免产生恶化。但是如果此病人已经在服用降尿酸药物，而且在服用降尿酸药物过程中出现发作，也不需要给病人停止用药。实际给予降尿酸药物的时机，还应该根据病人有没有合并症而定，这些合并症一般是包括肾功能障碍、尿路结石、高血压、高血脂、缺血性心脏病、糖尿病。1、高尿酸血症的治疗方针一般有三种情况，第一，有痛风发作或痛风结节，药物治疗；第二，无痛风发作，但是有合并症，如果血尿酸的值是在78mg/dl，生活指导，给病人要求要低嘌呤饮食。如果血尿酸很高，达到8mg/dl以上，药物治疗；第三，没有痛风发作，也没有合并症，如果血尿酸在79mg/dl，也是生活指导，但是如果血尿酸值很高，大于9mg/dl以上，也应该给病人使用药物治疗。2、急性痛风性关节炎的治疗包括以下几个方面：卧床休息，多喝水，每天2000ml以上，低嘌呤饮食，消炎止痛。待急性期缓解以后，用降尿酸的药物同时选择消炎止痛药。（1）一般治疗，包括：低嘌呤饮食，碱化尿液，尿pH值在6.26.8之间，避免外伤，受凉，劳累。（2）低嘌呤饮食，一般包括：水、碳酸饮料、果汁、乳产品、牛奶，酸奶等；鸡蛋，谷类等食物；蔬菜包括番茄、莴苣（除了豆类、菠菜以外的其他的一些蔬菜）；水果、坚果。（3） 碱化尿液，是防止尿酸结石的一个重要措施，碱化尿液可以使尿酸结石溶解，将尿pH维持在6.56.89的范围内是最为合适的，常用的碱性药物，是重碳酸钠，对合并高血压的患者但是我们还是要慎用重碳酸钠的。（4）并发症和其他伴发的疾病，并发症一般是高尿酸肾病、肾结石、急性肾梗塞及尿毒症，根据每一个疾病的不同时期，给予相应治疗。其他的伴发疾病包括高脂血症、高血压、冠心病、脑梗塞、脂肪肝等等。 八、预后高尿酸血症目前是不能根治的，需要维持治疗。高尿酸血症发展为尿毒症时，死亡率约为25%。这时到终末期肾病，应给病人做肾脏的替代治疗。易伴发心脑疾病，死亡率占70%。控制高尿酸血症，是防止高尿酸血症肾病、肾功能减退的一个重要作用。文献报道，血尿酸控制良好的患者，肾功能继续恶化的占16%。而血尿酸没有控制的患者，肾功能继续恶化者高达47%。目前治疗高尿酸血症的常见药物，一是增加尿酸排泄的药物，目前主要有立加利仙、丙磺舒。二是减少尿酸生成的药物主要是别嘌呤醇。这几个药物都有各自的优缺点，别嘌呤醇在应用时要注意剥脱性皮炎。苯溴马隆每天一般是50200mg。当然要根据病人的肾功能情况，当肾功能减退时，Cr小于20时，运用该药物要