《环素类及氯霉素类》PPT课件.ppt

第43章四环素类及氯霉素类Chapter43TetracyclinesandChloramphenicols 河北医科大学张永健 四环素类 tetracyclines 和氯霉素类 chloramphenicols 抗生素的抗菌谱广 包括革兰阴性菌和革兰阳性菌 立克次体 衣原体 支原体 螺旋体 还具抗阿米巴原虫的作用 故常称之为广谱抗生素 broad spectrum antibiotics Thetetracyclinesareactiveagainstawiderangeofaerobicandanaerobicgram positiveandgram negativebacteria Theyalsoareeffectiveagainstsomemicroorganismsthatareresistanttocell wall activeantimicrobialagents suchasRickettsia Coxiellaburnetii Mycoplasmspneumoniae Chlamydiaspp Legionellaspp Ureaplasma someatypicalmycobacteria andPlasmodiumspp Theyarenotactiveagainstfungi 第一节四环素类抗生素一 四环素类抗生素的共性 四环素类基本化学结构相同 均具有骈四苯母核 仅在5 6 7位上的取代基有所不同 有天然产品和半合成产品两类 天然产品有金霉 素 土霉素 氧四环素 四环素等 因金霉素不良反应多 多外用 半合成产品有美他环素 多西环素 脱氧土霉素 等 国内主要应用多西环素 药理作用 Tetracyclines抗生素为快速抑菌剂 常规浓度时有抑菌作用 高浓度时对某些细菌呈杀菌作用 其抗菌谱包括常见的革兰阳性与革兰阴性需氧菌和厌氧菌 立克次体 螺旋体 支原体 衣原体等 对某些原虫也有抑制作用 在众多常用tetracyclines抗生素中 以米诺霉素的抗菌活性最强 多西环其次 四环素最差 作用机制 Tetracyclines的抑菌机制为抑制细菌蛋白质合成 Tetracyclines进入细胞后 与细菌核蛋白体30S亚基结合 阻止蛋白质合成始动复合物的形成 并抑制氨酰tRNA与mRNA 核蛋白体复合物结合 从而抑制肽链延长和细菌蛋白质的合成 另外 tetracyclines也能引起细菌细胞膜通透性增加 使细菌细胞内核苷酸和其他重要物质外漏 从而抑制细菌DNA的复制 Thetetracyclinesinhibitbacterialproteinsynthesisbybindingtothe30SbacterialribosomeandpreventingaccessofaminoacyltRNAtotheacceptor A siteonthemRNA ribosomecomplex 耐药性 1 与抑制因子结合抑制因子失活由质粒或转座子编码的排出因子 TetA E TetK和TetL 在细菌细胞膜表达促进药物排出细胞外2 tetracyclines与核蛋白体保护因子 TetM和TetO 结合tetracyclines与核蛋白体结合3 细菌产生灭活酶 Thethreemainmechanismsofresistancetotetracyclineare decreasedaccumulationoftetracyclineasaresultofeitherdecreasedantibioticinfluxoracquisitionofanenergy dependenteffluxpathway decreasedaccessoftetracyclinetotheribosomebecauseofthepresenceofribosomeprotectionproteins and enzymaticinactivationoftetracyclines 体内过程 吸收 Tetracycline和土霉素 tetrramycin 口服吸收不完全 且受食物的影响 doxycycline和minocycline口服吸收快而完全 且不受食物的影响 Tetracyclines可与金属离子 Ca2 Mg2 Al3 Fe2 Fe3 等 形成不吸收的络合物 故应避免与铁制剂 含镁和铝的抗酸药及牛奶等同服 抗酸药降低胃液酸度 也不利于tetracyclines的吸收 分布 Tetracyclines抗生素的血浆蛋白结合率差异较大 组织分布广泛 主要集中在肝 脾 皮肤 骨髓 牙齿和骨骼 也能很好地渗透到大多数组织和体液中 代谢与排泄 除doxycycline和minocycline主要在肝脏代谢外 其余tetracyclines抗生素主要以原形经肾小球滤过 从肾脏排泄 1 立克次体感染 2 衣原体感染 3 支原体感染 4 螺旋体感染 5 细菌性感染 临床应用 1 胃肠道反应 2 二重感染 3 影响牙齿和骨骼的发育 4 肝毒性 5 光毒性 6 肾毒性 7 脑假瘤 8 前庭反应 9 过敏反应 不良反应 第二节氯霉素类抗生素 氯霉素Chloramphenicol 药理作用 Chloramphenicol为广谱抗生素 不仅可有效地抑制各种细菌 也能有效地抑制立克次体等其他病原微生物 其抗菌活性在革兰阴性菌较革兰阳性菌为强 在低浓度时即对流感杆菌 脑膜炎球菌和淋球菌具有强大杀菌作用 大多数肠杆菌科细菌和肺炎球菌 链球菌 白喉杆菌对chloramphenicol敏感 炭疽杆菌等革兰阳性菌对其也较为敏感 对厌氧菌也有相当的抗菌活性 包括脆弱杆菌 梭形杆菌 产气荚膜杆菌 破伤风杆菌等 对病原体如立克次体 螺旋体 衣原体 支原体等敏感 但对分枝杆菌 真菌 病毒和原虫无作用 针对病原体不同 chloramphenicol有时是杀菌剂 更多情况下为抑菌剂 作用机制 Chloramphenicol可作用于细菌70S核蛋白体的50S亚基 通过与rRNA分子可逆性结合 抑制由rRNA直接介导的转肽酶反应而阻断肽链延长 从而抑制细菌蛋白质合成 由于哺乳动物线粒体的70S核蛋白体与细菌70S核蛋白体相似 高剂量的chloramphenicol也能抑制哺乳动物线粒体的蛋白质合成 产生骨髓抑制毒性 对哺乳动物胞质80S核蛋白体抑制作用较弱 而且chloramphenicol在rRNA上的结合区域 在功能上与erythromycin的结合区域相连 故二者间可因竞争结合而产生拮抗作用或交叉耐药性 耐药性 细菌对chloramphenicol的耐药性主要是通过R因子编码的chloramphenicol乙酰转移酶获得的 此酶使chloramphenicol转化为无抗菌活性的乙酰化产物 铜绿假单胞菌 沙雷菌及大肠杆菌对chloramphenicol的耐药则与细胞膜通透性发生改变有关 即使chloramphenicol不易进入菌体而产生耐药性 这种通透性改变也可能是对多种药物产生耐药性的基础 体内过程 1 吸收 chloramphenicol口服后吸收迅速而完全 棕榈氯霉素口服后须在十二指肠水解成chloramphenicol才能吸收 峰浓度出现较晚也较低 琥珀氯霉素亦为chloramphenicol的前体药物 2 分布 血浆蛋白结合率为50 60 可广泛分布到全身组织和体液 易透过血脑屏障 无论脑膜有无炎症 脑脊液中均可达治疗浓度 在新生儿和婴儿的浓度更高 能透过胎盘屏障进入胎儿体内 可分泌到乳汁 Chloramphenicol尚可进入细胞内发挥作用 抑制胞内菌 故对伤寒杆菌等细胞内感染有效 3 代谢与排泄 90 的药物在肝内与葡萄醛酸结合生成无活性产物 经肾小管分泌排出 5 10 的原形药物从肾小球滤过由尿液排泄 可在尿中达有效治疗浓度 t1 2为1 5 4h 此药为肝药酶抑制剂 若与某些经肝药酶灭活代谢的药物合用 可使后者的血药浓度异常增高 而具有肝药酶诱导作用的药物则可加速chloramphenicol在肝内代谢而降低其血浓度 临床应用 1 细菌性脑膜炎和脑脓肿 2 伤寒杆菌及其他沙门菌属感染3 细菌性眼部感染4 厌氧菌感染 5 其他 Chloramphenicol可用于洛矶山斑疹热和Q热等立克次体感染 疗效与tetracyclines抗生素相当 也用于回归热 鼠疫 布鲁菌病 鹦鹉热及气性坏疽等的治疗 对doxycycline过敏者 孕妇 儿童 8岁以下 等可以选用 不良反应与注意事项 1 再生障碍性贫血 2 灰婴综合征 3 骨髓抑制 4 其他 在6 磷酸葡萄脱氢酶缺乏的患者则容易诱发溶血性贫血 可引起末梢神经炎 球后视神经炎 视力障碍 视神经萎缩及失明 也可引起失眠 幻视 幻听和中毒性精神病 偶见各种皮疹 药热 血管神经性水肿 及接触性皮炎 结膜炎等 长期口服chloramphenicol可因肠道菌群被抑制而使维生素K合成受阻 诱发出血倾向 还能引起二重感染 药物相互作用 1 由于抑制肝药酶 而抑制warfarin phenytoinsodium tolbutamide和chlorpromazine等代谢 增强它们对机体的作用 甚至引起毒性反应 2 Rifampicin phenytoinsodium phenobarbital等可促进chloramphenicol的代谢 使其血药浓度降低而影响疗效 3 Chloramphenicol与penicillin合用治疗细菌性脑膜炎时 二者不能同瓶滴注 应先用penicillin 后用chloramp