多发性骨髓瘤

病例讨论,2014.08.28,病例特点,1.患者，女，58岁，农民，既往体健；2.因“乏力2月，双侧胁肋部疼痛半月”于2014年7月15日入院；,查体：,血压140/85mmHg，BMI 21.94kg/m2。贫血貌，全身皮肤散在瘀点瘀斑，胸骨无压痛，双侧下颌下各可及一大小约0.5*0.5cm肿大淋巴结，活动度佳，质中，无压痛。左侧第六肋距前正中线约6cm处轻压痛，右侧第四后肋距后正中线约5cm处轻压痛。心肺听诊无殊，腹平软，肝、脾肋下未触及，双下肢无浮肿。,辅助检查：,我院，2014.07.15：血常规：白细胞计数4.29109/L，细胞计数2.41012/L、血红蛋白72.0g/L、平均红细胞体积97.1fL，血小板计数113.0109/L；血生化：白蛋白26.9g/L，球蛋白110.7g/L，白球比0.24；胸片：右侧第4后肋骨质密度异常。,讨论,1、初步诊断？2、诊断依据？3、鉴别诊断？4、进一步检验、检查？,进一步检验,血免疫球蛋白A 61.700g/L、免疫球蛋白G 5.60g/L、免疫球蛋白轻链k 117.0g/L、免疫球蛋白轻链 1.7g/L、/ 68.02/；血清蛋白电泳示M蛋白阳性。尿本周蛋白阳性；尿免疫球蛋白轻链k10.65mg/L、免疫球蛋白轻链3.50mg/L、/3.04；,进一步检验,血清2微球蛋白4.9800g/ml血常规示白细胞计数3.05 109/L、血红蛋白64.0g/L、平均红细胞体积98.1fL凝血功能示部分凝血酶原时间62.80sec、凝血酶时间25.6sec、凝血酶原时间16.00sec；尿常规示尿潜血2+、红细胞计数549个/ul；,进一步检查：,骨髓常规提示浆细胞骨髓瘤骨髓象（涂片中可见19%异常浆细胞，偶见双核）；骨盆前后片未见明显骨质异常。,最后诊断,多发性骨髓瘤（IgA型） 凝血障碍,治疗,2014-07-21开始予BD方案化疗 具体为：注射用硼替佐米(万珂)1.7mg静滴d1，d4，d8，d11+地塞米松针25mg静滴d1-2，d4-5，d8-9，d11-12；支持治疗：1.申请输注洗涤红细胞纠正贫血，输血科通知因球蛋白过高，血交叉失败；2.唑来膦酸针（天晴伊泰)4mg 静滴 1/月,疗效：治疗第5天,临床表现：头晕、乏力改善，骨痛消失生化：总蛋白116.1g/L、白蛋白27.5g/L、球蛋白88.6g/L、白球比0.31 凝血功能：部分凝血酶原时间51.50sec、凝血酶时间19.2sec、凝血酶原时间16.10sec ； 尿常规：尿潜血(-)，红细胞计数0个/ul；,疗效：治疗第11天,血常规：白细胞计数4.90 109/L、血红蛋白68.0g/L；生化：白蛋白26.5g/L、球蛋白83.1g/L、白球比0.32/；血凝指标：部分凝血酶原时间44.30sec、凝血酶时间17.8sec、凝血酶原时间15.20sec；体液免疫功能：免疫球蛋白A 53.600g/L。,免疫球蛋白,免疫球蛋白,免疫球蛋白,Ig 分子的基本结构是由四肽链组成的，即由二条相同的分子量较小的轻链和二条相同的分子量较大的重链组成的。根据重链的不同分为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE 5种，根据轻链不同，分为两型：kappa（）与lambda（），正常人血清中的：约为2：1。,免疫球蛋白,正常人体的免疫球蛋白是由成千上万株B细胞浆细胞克隆合成的分泌的免疫球蛋白组成，因此为多克隆性，结构不均一。,M蛋白,M蛋白是浆细胞或B淋巴细胞单克隆恶性增殖所产生的一种大量的异常免疫球蛋白，其本质是一种免疫球蛋白或免疫球蛋白的片段。因其多见于多发性骨髓瘤(multiple myeloma)、巨球蛋白血症(macroglobulinemia)及恶性淋巴瘤(malignant lymphoma)，都是以M开头的疾病，故称为“M蛋白”。 M蛋白阳性见于：1、恶性单克隆丙种球蛋白血症，如多发性骨髓瘤、重链病、恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、巨球蛋白血症等;2、继发性单克隆丙种球蛋白血症，如非淋巴网状系统肿瘤、单核细胞白血病、冷球蛋白血症等;3、良性M蛋白血症，70岁以上的老年人发生率约为3%,M蛋白,要检测M蛋白需要通过多项试验，包括：1.血清蛋白醋酸纤维膜电泳，即蛋白电泳：M蛋白在2区形成浓密区带，从扫描图中可见基底较窄、高而尖锐的蛋白峰。2.免疫电泳：M蛋白与相应的抗血清形成迁移范围十分局限的浓密沉淀弧。主要用于M蛋白血症的分型。3.血清Ig定量：血清中某一类Ig出现大量的单克隆免疫球蛋白(M蛋白)(IgG35g/l;IgA20g/l;IgD2.0g/l;IgE2.0g/l;lgM15g/l)。而其他类1g则显著降低或维持正常。4.尿本周氏蛋白检测：如出现阳性，则为尿中含有游离的免疫球蛋白轻链，是诊断轻链病的一项指标。,中国多发性骨髓瘤诊治指南（2013年修订）,一、临床表现：MM常见的临床表现与骨髓瘤相关组织、器官损伤有关，包括血钙增高(Calcium elevation)、肾功能损害(Renal insuficiency)、贫血(Anemia)、骨质病变(Bone disease)，即CRAB症状，及免疫力下降导致的反复细菌感染(12个月内发作2次)、高黏滞血症等靶器官损害等。,1骨骼症状：骨痛、局部肿块、病理性骨折，可合并截瘫。2免疫力下降：反复细菌性肺炎和(或)尿路感染，败血症；病毒感染以带状疱疹多见。3贫血：常为单纯正细胞正色素性贫血；少数合并白细胞减少和(或)血小板减少。4高钙血症：有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等症状。,5肾功能损害：常常表现为轻链管型肾病、蛋白尿、肌酐清除率下降等。6高黏滞综合征：可有头昏、眼花、耳鸣，可突发意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。此外，部分患者的M蛋白成分为冷球蛋白，可引起微循环障碍，出现雷诺现象。7其他：有淀粉样变性病变者可表现为舌体肥大，腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或便秘，肝、脾大及外周神经病等；晚期患者还可有出血倾向。,临床经验,早期（多发性骨髓瘤）MM患者首诊科室常常并非血液科： 1、骨痛、骨折：疼痛科，骨科； 2、肾功能不全：肾内科； 3、头晕、乏力：心内科（较少） 若不能及时发现，容易延误病情，有些患者甚至在转至血液科前1-2年，就已经有球蛋白异常增高、白球比值倒置表现！若能及时发现，是对患者极大的帮助。,二、诊断标准,1有症状骨髓瘤诊断标准(满足全部3条标准)：(1)骨髓单克隆浆细胞比例10 和(或)组织活检证明有浆细胞瘤；(2)血清和(或)尿出现单克隆M蛋白 ；(3)骨髓瘤相关靶器官损害(至少一项或多项)：校正血清钙 2.65 mmol/fL，肾功能损害(肌酐177umol/L)，贫血(血红蛋白低于正常下限20g/L或30 L，和(或)；(2)骨髓单克隆浆细胞比例10 ；(3)无相关器官及组织的损害(无终末器官损害，包括溶骨改变)。病程维持35年以上不变，一般不急于治疗。,三、分型,依照增多的异常免疫球蛋白重链类型可分为IgG型：约占半数以上，易发生感染IgA型：约占25%，易造成肾功能损害，愈后差IgD型：占2%，轻链蛋白尿严重，生存期短，愈后差IgM型：IgE型：极为罕见轻链型：约占1020%，愈后差双克隆型：极为罕见不分泌型：约占1%，血及尿中不能检测到M蛋白，仅存在于浆细胞内每一种可再根据轻链类型分为k、型。,四、分期,（一）、DurieSalmon分期体系 （二）、国际分期体系(ISS),五、鉴别诊断,MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别：1意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)：血清和(或)尿液中出现M蛋白，血清-微球蛋白正常。骨髓中单克隆浆细胞增多但未达到MM诊断标准，且无组织、器官损伤的证据。即诊断需要满足以下4条：(1)血清单克隆M蛋白30 gL；(2)骨髓中单克隆性浆细胞10 ；(3)无浆细胞增殖所致的器官和组织损伤，如骨骼病变；(4)排除其他B细胞增殖性疾病。,2华氏巨球蛋白血症(WM)：血清和(或)尿液中出现单克隆IgM，骨髓或其他组织中有淋巴样浆细胞浸润，常无骨质破坏。荧光原位杂交(FISH)检测常无t(11；14)等IgH易位，分子生物学检测常常有MYD88 L265P突变。（MM细胞遗传学改变，累及人IgH基因定位的14号染色体异常）,3继发性单免疫球蛋白增多：偶见于慢性肝炎、自身免疫病、B细胞淋巴瘤和白血病，均无克隆性骨髓瘤细胞增生,六、治疗与监测,(一)治疗原则1对有症状的MM应采用系统治疗，包括诱导、巩固治疗(含造血干细胞移植)以及维持治疗，达到MR及以上疗效时可用原方案继续治疗，直到获得最大程度的缓解；不建议在治疗有效的病人变更治疗方案；未获得MR的患者，应变更治疗方案。,2对适合自体造血干细胞移植的患者，应尽量采用含新药的诱导治疗+造血干细胞移植；诱导治疗中避免使用干细胞毒性药物(如烷化剂和亚硝基脲类药物)。3所有适合临床试验者，可考虑进入临床试验。,(二)随访监测诱导治疗期间每23个疗程进行疗效评估；不分泌型骨髓瘤的疗效评估需行骨髓检查；骨骼检查每6个月1次或根据临床症状进行。,（三）治疗1无症状骨髓瘤：不建议化疗，除非进行临床试验。2孤立性浆细胞瘤的治疗：组织学上证实骨内孤立的瘤体内含单克隆浆细胞，而其他骨骼内无证据。骨型浆细胞瘤对受累野进行放疗(45 Gv或更大剂量)。骨外型浆细胞瘤先对受累野进行放疗(45 Gy或更大剂量)，如有必要行手术治疗。疾病进