遗传性间质性肾病

遗传性间质性肾病,病例,患者黄某，男，30岁，因“发现血肌酐高4个月，血钾降低3个月”入院。临床表现为慢性间质性肾炎伴血钾降低，尿检无蛋白尿及镜下血尿，血压正常，血肌酐轻度升高，双肾B超：LK/RK 112/115mm，皮质回声增强，自身抗体阴性，补体正常。血钾降低，轻度碱中毒。病程中无夜尿增多，无肉眼血尿，无口干、眼干，无不规则发热、皮疹等肾外表现。家族史：父亲50岁因“尿毒症”去世，姐姐近1年发现“慢性肾功能不全”；大伯因肺癌去世，其子中年时发现“慢性肾功能不全”，已行腹膜透析治疗；1个姑姑患肾脏病，已行腹膜透析治疗；1叔叔体健。,Page 2,Page 3,肾活检光镜：皮质肾组织2条，15个肾小球中有9个球性废弃。余正切肾小球体积增大，系膜区未见明显增宽。毛细血管袢开放好，囊壁节段增厚。PASM-Masson：阴性。肾小管间质慢性病变中-重度，多灶性肾小管萎缩，基膜增厚，未萎缩小管肥大、基膜亦增厚，管腔内偶见蛋白管型，间质增宽，纤维化+，较多单个核细胞及少量浆细胞散在分布，一处灶性聚集呈肉芽肿样，偶见间质出血。偶见小动脉透明变性。免疫荧光：阴性。型胶原染色正常。治疗：新保肾片、金水宝胶囊、复方酮酸片保肾，螺内酯片、氯化钾缓释片补钾。,Page 4,Page 5,Semin Nephrol.2010 Jul;30(4):366-73.,Page 6,Introduction,Uromodulin-associated kidney disease (UAKD),Mutations in the renin gene,medullary cystic kidney disease type 1 (MCKD1),概述,遗传性间质性肾病是一种没有被人完全理解的疾病。深刻理解遗传性间质性肾病的病因是非常重要的。 避免患有此病的患者及其家人进行肾脏捐献 避免肾脏活检 为患者的预后提供信息，帮助其直面自己的疾病及规划未来 给予一些特殊的治疗 使患者明白疾病的遗传方式，会不会影响后代 患者会为知道疾病的根源而欣慰 鼓励患者积极支持及参与疾病研究,Page 7,Page 8,疾病特征,确定遗传方式,诊断思路,常染色体显性遗传常染色体隐性遗传X染色体连锁隐性遗传,肾脏彩超及其它影像学诊断排除多囊肾确定疾病发生于肾小球或者肾小管间质大多数遗传性间质性肾病无需肾活检相关的症状与体征：痛风、高尿酸血症、高钾血症、贫血,疾病诊断,诊断流程,Page 9,Uromodulin-associated kidney disease (UAKD),也叫肾囊性髓质病（2型） Medullary cystic kidney disease type 2 (MCKD2)Uromodulin，尿调节素，也叫Hamn Horsfall 糖蛋白，是正常人尿液中最常见的蛋白，是由肾小管髓攀升支粗段分泌的多聚体蛋白。这种多聚体是由每个单体的半胱氨酸残基相互连接形成的。尿调节素在髓攀升支细胞表面形成一层有助于防水的凝胶层。 凝胶层可通过阻止草酸钙结晶聚集从而预防人体发生结石病。 尿调节素基因剔除小鼠尿浓缩能力障碍，并有发生肾结石和尿路感染的倾向。,Page 10,Page 11,病理生理,尿调节素基因（UMOD 基因）的 16p12突变迄今为止已经确定出 50多种UMOD基因突变。 这些突变主要发生在外显子3和4上，其中大多数属于错义突变或框内缺失。大多数突变是由于编码半胱氨酸位点发生错误从而导致氨基酸的改变。半胱氨酸残基形成二硫键的过程决定了蛋白质折叠的正确性。因此，人们认为UMOD突变将导致蛋白质折叠存在缺陷。错误折叠的不成熟尿调节素将被保留在内质网中，而不被顶端细胞膜表达或释放： 1.阻止了正常尿调节素的合成及发挥作用； 2.沉积的尿调节素加速了肾小管细胞的凋亡、肾单位逐渐废弃及进行性肾功能不全。,Page 12,Page 13,临床表现,发病率高，起病年龄小尿酸排泄分数降低（5%）痛风经常发生于家族中的成年男性,成人无明显表现儿童大多会有遗尿,高尿酸血症,尿浓缩障碍,早期基本正常疾病后期会有肾脏体积缩小 多数患者无囊肿,进行性发展,肾脏彩超,肾功能不全,临床表现,诊断,家族史：特别是痛风及肾功能不全。如果其他家族成员曾查过UMOD基因有突变，更有诊断意义。尿检：沉渣通常阴性；尿蛋白常1g。肾脏彩超：可以排除多囊肾。24h尿肌酐和尿酸以及血清肌酐和尿酸的检测： 24h尿中尿酸减少，尿酸排泄分数5% 检查时须停用利尿剂、非甾体类抗炎药、ACEI、ARB。基因检测：金标准,Page 14,治疗,目前为止没有有效的治疗方法，主要是对症治疗。 别嘌呤醇：有研究认为别嘌呤醇可以延缓肾脏病进展，但原因不明。随着疾病的发展，血清中的尿酸量会越来越高，而别嘌呤醇可以缓解痛风的发展。ACEI、ARB：可以减少异常尿调节素的合成。缬沙坦同时还可以降低高尿酸血症。肾移植：根治的方法。,Page 15,Mutations in the renin gene,肾素产生于肾单位球旁器的球旁细胞，它的前体蛋白叫preprorenin。 Preprorenin含有一种信号肽使其可以进入到内质网中。人肾素基因位于1q32，全长12.5kb，包括10个外显子和9个内含子。基因突变使preprorenin的信号肽中的一个氨基酸被替换，肾素因此无法进入内质网中。异常的肾素沉积于细胞质中，导致了细胞的凋亡。异常的preprorenin干扰了正常肾素的合成，体内肾素含量减少，醛固酮的分泌也随之减少。子宫内低肾素水平可能导致肾脏发育不全。,Page 16,Page 17,临床表现,低肾素引起的症状,低EPO引起的贫血高血钾轻度低血压,慢性肾脏病,40-60岁会进入终末期肾脏病,其它,尿检：沉渣阴性，少量蛋白尿肾脏彩超：早期无明显异常，疾病后期肾脏体积缩小,Page 18,诊断,诊断,有帮助的诊断线索：幼年时期出现的贫血，高血钾、低血压,血浆肾素和醛固酮水平24h尿肾素和醛固酮水平,血清EPO降低,编码肾素基因的突变分析,治疗,增加血中肾素和醛固酮的水平 增加钠盐的摄入或使用氟氢可的松可增加醛固酮的量，低血压和高钾也会改善，还可能减少异常肾素的产生。EPO可以很好的纠正贫血 血清低肾素的患者与使用ACEI表现相似，因此要避免容量不足，非甾体类抗炎药也要谨慎使用。,Page 19,Medullary cystic kidney disease type 1 (MCKD1),遗传原因未知，病理生理也不明确。突变基因位于1号染色体上，但具体位置还没有确定。（1q2